@phdthesis{Koenig2009,
  author    = {K{\"o}nig, Martin},
  title     = {Stereoselektive Synthese verschiedener beta-Amino- und Microcos-Piperidinderivate : Versuche zur Totalsynthese von (+)-Microconin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-40040},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Das Ziel dieser Arbeit war es, eine im Arbeitskreis entwickelte Methode zur Darstellung von unterschiedlich substituierten \&\#61538;-Aminopiperidinen zu etablieren und zu verifizieren, indem unser Konzept einer Tandemreaktion zum Einsatz kommen sollte. Diese Reaktionssequenz sollte anschließend zur Totalsynthese von Microconin, einem aus Microcos paniculata isoliertem Alkaloid, genutzt werden. Den ersten Schritt in Richtung \&\#61538;-Aminopiperidinderivate machte die Veresterung von L-Pyroglutamins{\"a}ure. Nach der Reduktion des Methylesters erfolgte die Aktivierung der Hydroxyfunktion des Alkohols in Form des Tosylats. Die Azideinf{\"u}hrung resultierte aus einer nucleophilen Substitutionsreaktion, anschließend daran wurde der Lactam-Stickstoff mit Boc2O und einer katalytischen Menge DMAP gesch{\"u}tzt. Das Lactam ist durch den Elektronenakzeptor aktiviert, so dass die Ring{\"o}ffnung zum Methylester unter sehr milden Bedingungen und ohne weiteren Reinigungsschritt erfolgen konnte. Die Aminofunktion musste mit einer zweiten Schutzgruppe blockiert werden, die anschließende selektive Reduktion mit DiBAl-H in trockenem Ether verlief problemlos und lieferte mit dem Aldehyd das Edukt f{\"u}r Olefinierungen mittels verschiedener Wittig-Reaktionen. Daf{\"u}r wurden stabilisierte Phosphonate hergestellt und in einer HWE-Reaktion mit dem Aldehyd umgesetzt. Die resultierenden elektronenarmen Olefine gingen dann die intramolekulare Cycloaddition mit dem Azidsubstituenten ein und bauten so den Grundk{\"o}rper der \&\#61538;-Aminopiperidinderivate in einer Reaktionssequenz auf, die wir als Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition bezeichnen. Die Bildung der prim{\"a}ren Triazoline erfolgte stereoselektiv, die Geschwindigkeit der Cycloaddition hing sowohl vom konjugierten Olefinsubstituenten als auch vom vicinalen Substituenten der Azidfunktion ab. Die Konfigurationsbestimmung erfolgte mittels NMR-Spektroskopie durch Analyse der Kopplungskonstanten und NOE-Messungen. Die asymmetrische Induktion der Cycloaddition konnte direkt f{\"u}r die Stereochemie am Piperidinring genutzt werden, indem, nach basischer Triazolin/Diazoamin Isomerisierung, gleich das Diazoamin hydriert wurde. Die Hydrierung der vinylogen Urethane, den Produkten aus der rhodiumkatalysierten Stickstoffextrusion, lieferte ein Diastereomerengemisch, wobei das Verh{\"a}ltnis der Diastereomere haupts{\"a}chlich vom Substitutionsgrad des exocyclischen Amins abh{\"a}ngig war. {\"U}berraschenderweise fand beim Sulfontriazolin keine Isomerisierung zum Diazoamin statt, daher musste f{\"u}r die Darstellung der Sulfonylmethyl-\&\#61538;-aminopiperidine eine alternative Route {\"u}ber ein Ketosulfon beschritten werden. Die Synthese von Microconin begann mit der Desoxygenierung von L-Rhamnose durch die sog. Fischer-Zach-Reaktion. Das Rhamnal wurde in einer drei Stufen Eintopfreaktion erhalten und mittels Perlinhydrolyse in den offenkettigen Aldehyd umgewandelt. Die Aktivierung der Hydroxyfunktion als Mesylat resultierte in einer {\"a}ußerst empfindlichen Verbindung, die nur durch Verwendung des Lindlar-Katalysators mit zufrieden stellenden Ergebnis zum aliphatischen Aldehyd reduziert werden konnte. Eine bimolekulare nucleophile Substitutionsreaktion lieferte bei der Azideinf{\"u}hrung zur Schl{\"u}sselverbindung sowohl die ben{\"o}tigte funktionelle Gruppe als auch die ben{\"o}tigte Inversion der Konfiguration. Die Tandem HWE-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion f{\"u}hrte auch bei dem Sulfontriazolin in eine Sackgasse, weshalb wieder eine alternative Syntheseroute eingeschlagen werden musste. Ausgehend von derselben Schl{\"u}sselverbindung gelang dies durch eine zinnkatalysierte Umsetzung mit stabilisierten Diazomethan zum Ketosulfon. Der Aufbau des Piperidin-Heterocyclus konnte dann wieder {\"u}ber eine intramolekulare Imin-Bildung des intermedi{\"a}ren Amins mit dem Keton erzielt werden. Die diastereoselektive Hydrierung verlief unter Wasserstoffaddition von der sterisch weniger gehinderten \&\#61537;-Seite und Ausbildung des all cis Substitutionsmusters. Nach dem erfolgreichen Aufbau des Heterocyclus mussten noch die beiden Heteroatome methyliert werden. Dabei wurden die besten Ergebnisse am Ringstickstoff mit der reduktiven Aminierung erzielt. Bei der anschließenden Abspaltung der Acetylgruppe zeigte sich erstmals, dass das Substitutionsmuster am Piperidinring nicht konfigurationsstabil war, da neben dem erwarteten Alkohol auch das Diastereomer isoliert wurde. Die genaue Ursache f{\"u}r die Epimerisierung nach der N-Methylierung konnte nicht gekl{\"a}rt werden. Die Einf{\"u}hrung des Methoxy-Substituenten am Grundk{\"o}rper erfolgte {\"u}ber eine Williamsonschen Ethersynthese. Bei den Versuchen zur Kupplung des Grundk{\"o}rpers mit der Seitenkette 2,4-Nonadienal erwies sich der Zusatz von HMPT als f{\"o}rderlich. Weiterhin konnte die Ausbeute an \&\#61538;-Hydroxysulfonen durch das Erw{\"a}rmen der Reaktionsmischung gesteigert werden. In den Folgeschritten der Julia-Olefinierung blieben die Versuche zur Ausbildung der dreifach unges{\"a}ttigten Struktureinheit in der Seitenkette des isolierten Naturstoffs jedoch erfolglos.},
  subject      = {Stereoselektive Synthese},
  language  = {de}
}
@article{JaiswalLambrechtMutschleretal.1991,
  author    = {Jaiswal, Neelam and Lambrecht, G{\"u}nter and Mutschler, Ernst and Tacke, Reinhold and Malik, Kafait U.},
  title     = {Pharmacological characterization of the vascular muscarinic receptors mediating relaxation and contraction in rabbit aorta},
  series = {Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics},
  volume    = {258},
  journal   = {Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics},
  number    = {3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-128358},
  pages     = {842-850},
  year      = {1991},
  abstract  = {Studies were performed in the rabbit aortic rings, precontracted with norepinephrine, to determine the subtype(s) of muscarinic receptors involved in endothelium-dependent relaxation and contraction in the absence of endothelium elicited by cholinergic stimuli. Acetylcholine (ACh) and arecaidine propargyl ester (APE), a M2 and M3 agonist, produced a dose-dependent relaxation and contraction in endothelium-intact and endothelium-denuded rabbit aortic rings, respectively. Both of these responses were blocked by the muscarinic receptor antagonist atropine. M1 selective agonist McN-A-343 [4-[N-(3-chlorophenyl)carbamoyloxy]-2-butinyltrimethylammonium+ ++ chloride] did not produce any effect on the tone of precontracted aortic rings. ACh- and APE-induced relaxation in aortic rings with intact endothelium was selectively blocked by M3 receptor antagonists hexahydrosila-difenidol and p-fluoro-hexahydro-sila-difenidol (pA2 of 7.84 and 7.18) but not by M1 antagonist pirenzepine or M2 receptor antagonists AF-DX 116 [11-(2-[(diethylamino)methyl]- 1-piperidinyl]acetyl)-5, 11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzo-diazepin-6-one] and methoctramine. ACh- and APE-induced contraction was inhibited by M2 receptor antagonists AF-DX 116 and methoctramine (pA2 of 7.11 and 6.71) but not by pirenzepine, hexahydro-sila-difenidol or p-fluoro-hexahydro-sila-difenidol. ACh- and APE-induced relaxation or contraction were not altered by nicotinic receptor antagonist hexamethonium or cyclooxygenase inhibitor indomethacin. These data suggest that relaxation elicited by cholinergic stimulin in endothelium-intact aortic rings is mediated via release of endothelium-derived relaxing factor consequent to activation of M3 receptors located on endothelial cells, whereas the contraction in aortic rings denuded of their endothelium is mediated via stimulation of M2 receptors located on smooth muscle cells.},
  language  = {en}
}
@article{PfeifferRochlitzNoelkeetal.1990,
  author    = {Pfeiffer, A. and Rochlitz, H. and Noelke, B. and Tacke, R. and Moser, U. and Mutschler, E. and Lambrecht, G.},
  title     = {Muscarinic receptors mediating acid secretion in isolated rat gastric parietal cells are of M3 type},
  series = {Gastroenterology},
  volume    = {98},
  journal   = {Gastroenterology},
  number    = {1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-128337},
  pages     = {218-222},
  year      = {1990},
  abstract  = {Five subtypes of muscarinic receptors have been identified by pharmacological and molecular biological methods. The muscarinic receptor subtype mediating acid secretion at the level of the parietal cell was unknown. Therefore, this study was performed to characterize muscarinic receptors on rat gastric parietal cells using the 3 subtype-selective antagonists hexahydrosiladifenidol and silahexocyclium, which have high affinity for glandular M3 subtypes, and AF-DX 116, which has high affinity to cardiac M2 receptors. The affinity of these antagonists was determined by radioligand binding experiments. In addition, their inhibitory potency on carbachol-stimulated inositol phosphate production was investigated. Inhibition of carbachol-stimulated aminopyrine uptake was used as an indirect measure of proton production. Both M3 antagonists, hexahydrosiladifenidol and silahexocyclium, had nanomolar affinities for parietal cell muscarinic receptors and potently antagonized inositol phosphate production with nanomolar Ki values. Silahexocyclium similarly antagonized aminopyrine accumulation while hexahydrosiladifenidol behaved as a noncompetitive antagonist. AF-DX 116 was a low-affinity ligand and a weak competitive antagonist at parietal-cell muscarinic receptors. It was concluded that muscarinic M3 receptors mediate acid secretion probably by activation of the phosphoinositide second messenger system in rat gastric parietal cells.},
  language  = {en}
}