@phdthesis{Dette2007,
  author    = {Dette, Katharina Gerda},
  title     = {Wirkung der Antibiotika Doxycyclin und Cefotaxim auf die MMP-Expression, sowie Proliferation, Adh{\"a}sion, Migration und Invasion bei Glioblastomzelllinien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25503},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Das Glioblastom ist der h{\"a}ufigste prim{\"a}re maligne Hirntomor. Es zeichnet sich durch ein besonders aggessives und invasives Wachstumsverhalten aus. So konnte bis heute trotz moderner Diagnostik und Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bestehend aus Operation, Radiatio und Chemotherapie mit Temozolamid die mittlere {\"U}berlebenszeit von 14.6 Monaten nicht {\"u}berschritten werden. Matrixmetalloproteinasen sind zinkabh{\"a}ngige Endopeptidasen, die in der Lage sind die Extrazellul{\"a}rmatrix zu degradieren, die Basalmembran zu durchbrechen, und somit Migration, Invasion, und Neovaskularisierung von Tumoren zu erleichtern. In zahlreichen Tumoren, so auch im Glioblastom, konnte eine {\"U}berexpression von MMPs, besonders von MMP2 und MMP9, nachgewiesen werden. Verschiedene Substanzen sind in der Lage, auf unterschiedlichen Ebenen die MMP-Synthese zu hemmen. Vor allem Doxycyclin, ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline, sowie COL-3, ein chemisch modifiziertes Tetracyclinderivat, wurden an vielen Tumorentit{\"a}ten in pr{\"a}klinischen und klinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 2 Antibiotika, Doxycyclin und Cefotaxim, auf ihre Wirkung auf 4 Gliomzelllinien, C6, U251, U373 und GaMG, sowie 4 Prim{\"a}rzellen, 2406, 2418, 2421 und 2464, untersucht. Sowohl Doxycyclin, als auch Cefotaxim hemmen teilweise die Expression von MMP2 und MMP9, was durch eine semiquantitative PCR nachgewiesen wurde; die Expression von TIMP1 bleibt weitgehend unver{\"a}ndert. Auch auf Proteinebene konnte mittels Immunhistochemie ein R{\"u}ckgang von MMP2 und MMP9 bei den meisten Zelllinien und Prim{\"a}rzellen unter Behandlung mit den Antibiotika beobachtet werden. Außerdem konnten Ver{\"a}nderungen im Wachstunsverhalten der Zellen in der Zellkultur verzeichnet werden, wahrscheinlich durch Inhibition der MMPs bedingt. Bei allen Zelllinien und allen Prim{\"a}rzellen wurde eine Abnahme der Proliferation im MTT-Assay, eine Zunahme der Adh{\"a}sion im Amidoblackassay, eine Abnahme der Migration im Migrationsassay, und eine Abnahme der Invasion im 3-D-Kollagengel-Assay beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit best{\"a}tigten die Resultate anderer Arbeitsgruppen mit Doxycyclin an anderen Tumoren, wie dem Prostata-Ca. Der deutliche Einfluss des Doxycyclins auf grundlegende Zelleigenschaften, wie z.B. dem Migrations-, Proliferations- und Invasionsverhalten, erfordert einen kritischen Umgang mit dem Tet-On/Off Systems zur Genregulation, insbesondere dann, wenn funktionelle Untersuchungen Teil der Versuchszielsetzung sind.},
  subject      = {Doxycyclin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Voigt2007,
  author    = {Voigt, Heike},
  title     = {Tumor/Stroma Interaktionen im B16 Melanommodell : Rolle von CD147 f{\"u}r MMP Expression, Neoangiogenese und Metastasierung und Einfluss von CD28 auf anti- tumorale Immunantworten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24875},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Ein Tumor stellt nicht nur eine Ansammlung entarteter Zellen dar, sondern ist vielmehr ein komplexes Pseudoorgan, das aus Tumorzellen und aus mit ihnen assoziierten „normalen" Zelltypen, wie Fibroblasten, Endothelzellen und Makrophagen, den sogenannten Tumorstromazellen, besteht. Die Tumorstromazellen wurden von den Tumorzellen dahingehend konditioniert, dass sie das Tumorwachstum und -progression f\ördern. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung von zwei Oberfl\ächenmolek{\"u}len, n\ämlich CD147 und CD28, f{\"u}r solche im Tumorstroma stattfindenden Interaktionen im syngenen murinen B16 Melanommodell untersucht. Rolle von CD147 f{\"u}r MMP Expression, Neoangiogenese und Metastasierung CD147, das von Tumorzellen exprimiert wird, wird als ein Faktor angesehen, der auf benachbarten Stromazellen die Expression von MMPs induziert. MMPs sind essentiell f{\"u}r den Umbau der extrazellul\ären Matrix und der Basalmembranen und somit f{\"u}r die Invasion und Metastasierung des Tumors essentiell. Daneben gibt es erste Hinweise, dass CD147 auch die Induktion von vascular endothelial growth factor (VEGF) vermittelt und damit die Tumorangiogenese f\ördert. In dem eingesetzten Melanommodell war {\"u}berraschenderweise kein Unterschied hinsichtlich der Expression von MMP-2, MMP-9 und MT1-MMP in Abh\ängigkeit von der CD147 Expression nachweisbar. Die in vitro Kokultur der Melanomzellen mit unterschiedlichen murinen Fibroblasten zeigte zudem, dass weder CD147+ noch CD147- Melanomzellen die Expression von MMP-2 oder MMP-9 in den Fibroblasten ver\änderten. Als eindeutige Effekte des CD147 knock downs wurde aber eine reduzierte VEGF Expression in vivo einhergend mit einer gehemmten Tumorangiogenese, sowie einer reduzierten Metastasierung festgestellt. Es konnte somit die Funktion von CD147 in dem gew\ählten Modell als angiogenetischer, jedoch als MMP unabh\ängiger, Metastasierungsfaktor demonstriert werden. Einfluss von CD28 auf antitumorale Immunantworten CD28 ist ein kostimulatorisches Molek{\"u}l, das zusammen mit dem TCR f{\"u}r eine effiziente Stimulation von T-Lymphozyten wesentlich ist. In CD28 k.o M\äusen fand sich im Vergleich zu Wildtyp Kontrolltieren eine verminderte Effektivit\ät von prophylaktischen anti-Tumor Impfungen, die sich in einem beschleunigten Tumorwachstum sowie einer erh\öhten Tumorlast auswirkten. Die Frequenz von Vakzine induzierten TRP-2180-188 /Kb reaktiven CD8+ T-Zellen in TIL von Tumoren war aber in beiden Genotypen gleich. Dagegen war die Anzahl IFN-\&\#61543; produzierender TRP-2180-188 /Kb reaktiver T-Zellen sowie die F\ähigkeit der TRP-2180-188 /Kb reaktiven T-Zellen zu lysieren, in den CD28-defizienten M\äusen deutlich geringer. Diese Beobachtungen legen nahe, dass CD28-vermittelte kostimulatorische Signale im gew\ählten Modell weniger f{\"u}r die initiale Expansion als f{\"u}r die Differenzierung funktioneller tumorspezifischer CD8+ T-Effektorzellen eine wesentliche Funktion einzunehmen scheinen.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Meyer2005,
  author    = {Meyer, Bernd Josef},
  title     = {Untersuchungen {\"u}ber die vorteilhaften und nachteiligen Effekte einer sp{\"a}ten Reperfusion auf das Remodeling im Restmyokard nach Koronarocclusion bei der Ratte},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17723},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Bislang herrscht Unklarheit dar{\"u}ber, in welchem Zeitfenster eine Reperfusion nach Myokardinfarkt noch einen Benefit bringt. Besonders die sp{\"a}te Reperfusion ist noch wenig untersucht und die Mechanismen, die einen m{\"o}glichen positiven Effekt ausmachen noch lange nicht verstanden. In dieser Studie haben wir die Effekte einer sehr sp{\"a}ten Reperfusion drei Tage (3 Tage) nach Myokardinfarkt mit der Reperfusion nach zwei Stunden (2 Stunden), permanentem Infarkt (Permanent) und sham-Operation (Sham) an 73 Ratten verglichen. Die Tiere wurden auf morphologische und h{\"a}modynamische Ver{\"a}nderungen untersucht, sowie auf Unterschiede in der Proteinexpression eine Woche nach Infarkt. Ergebnisse: Die morphologische Untersuchung zeigte innerhalb der Gruppen {\"a}hnliche Infarktgr{\"o}ßen (52-59 \%) und das typische Remodeling. Die Reperfusion erbrachte eine signifikante Erh{\"o}hung des Lunge/KG, LV-Gesamtfl{\"a}che und MI-Ausdehnungsindex gegen{\"u}ber Sham. Weiterhin f{\"u}hrt eine Reperfusion zu einer signifikant niedrigeren LV-Gesamtfl{\"a}che gegen{\"u}ber Permanent, allerdings auch zu einem signifikant gr{\"o}ßerem MI-Ausdehnungsindex nach drei Tagen Reperfusion gegen{\"u}ber 2 Stunden und Permanent. Die Reperfusion zeigte auch bei der H{\"a}modynamik deutliche Ver{\"a}nderungen. Es kommt zu einer signifikanten Erniedrigung des LVSP und des Herzindex, sowie zu einer Erh{\"o}hung des Arbeitsvolumenindex, des Arbeitsvolumen/LV Gewicht und des Wandstress. Die Analyse der Proteinexpression des Restmyokards f{\"u}r Fibronectin (FN), Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) zeigte eine unterschiedliche Expression nach Myokardinfarkt und Reperfusion. Eine Woche nach dem Infarkt kam es zu einer signifikanten Reduktion von TIMP-1, nicht aber von TIMP-2 in allen Infarktgruppen. Fibronectin und MMP-2 wurden nach einem Infarkt stark hochreguliert. Die Reperfusion nach zwei Stunden verursachte einen Anstieg der Expression von MMP-2 nach dem Infarkt. Die Immunlokalisation in gefrorenen Schnitten des linken Ventrikels zeigte nach Permanentinfarkt sowie nach drei Tagen Reperfusion einen Anstieg von MMP-2, das in Verbindung mit der Plasmamembran stand, w{\"a}hrend eine 2 Stunden Reperfusion davor sch{\"u}tzt. Weiterhin konnte eine Kolokalisation von MMP-2 mit Fibronectin, Collagen -1 und -3 gezeigt werden. In der Regressionsanalyse fanden sich signifikante positive Korrelationen von MMP-2 mit dem Ausdehnunsindex. Fibronectin korrelierte {\"u}berdies {\"u}ber dies mit dem Arbeitsvolumen und dem LVEDP. Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Reperfusion drei Tage nach Myokardinfarkt zu einer deutlichen Verbesserung des morphologischen Remodelings f{\"u}hren kann. Dennoch lassen sich in der Fr{\"u}hphase auch negative Auswirkungen erkennen, die jedoch keinen Einfluss auf die Mortalit{\"a}t haben. Nach einem langen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen sind diese nicht mehr zu erkennen und somit ergibt sich langfristig ein positiver Nettoeffekt. M{\"o}glicherweise geschieht dies durch die Regulation von MMP-2.},
  language  = {de}
}