@phdthesis{Berova2004,
  author    = {Berova, Marinela Gueorguieva},
  title     = {Untersuchungen zur Beteiligung von p38 MAPK beim Remodelingprozeß nach Myokardinfarkt in vivo und bei der Fibronektinexpression in Rahmen der Neointima - Entstehung nach Angioplastie in vitro},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10164},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {6.0. Zusammenfassung und Ausblick Die Signaltransduktion vermittelt zellul{\"a}re Stimuli von der Zellmembran ins Zellinnere (Zytosol bzw. Zellkern) und steuert physiologische und pathophysiologische Vorg{\"a}nge in der Zelle. Die Aufschl{\"u}sselung des komplexen Netzwerks der Signaltransduktion ist eine Voraussetzung f{\"u}r die gezielte experimentelle und auch therapeutische Beeinflussung zellul{\"a}rer Vorg{\"a}nge. In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Beteiligung von p38 MAPK beim Remodeling-Prozeß nach Myokardinfarkt in vivo und bei der Fibronektin-Expression in Rahmen der Neointima- Entstehung nach Angioplastie in vitro durchgef{\"u}hrt. Im Bereich der kardiovaskul{\"a}ren Forschung hat die Familie der Mitogen Aktivierten Protein Kinasen besonderes Interesse gewonnen. Sie besteht aus drei Subgruppen - JNK, ERK und p38 MAPK. Diese sind durch Vermittlung vieler neurohumoraler, mechanischer und inflammatorischer Stimuli am Remodeling-Prozeß des Herzmuskelgewebes und der arteriellen Gef{\"a}ßwand beteiligt. In vitro Experimente zeigten eine p38 MAPK-Aktivierung bei akuter Isch{\"a}mie und eine konsekutive Beteiligung dieser Kinase bei der Hypertrophie bzw. Apoptose von Kardiomyozyten. Die Rolle von p38 MAPK bei der absoluten Isch{\"a}mie in vivo wurde bislang nicht untersucht. Als erstes sollte in einer Pilotstudie untersucht werden, ob p38 MAPK nach akutem Myokardinfarkt eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t in vivo aufweist. Des Weiteren sollte, f{\"u}r den Fall einer erh{\"o}hten p38 MAPK Aktivit{\"a}t, der zeitliche Verlauf beschrieben werden. Von besonderem Interesse dabei war, wie lange eine erh{\"o}hte p38 MAPK Aktivit{\"a}t nach Myokardinfarkt nachweisbar ist. Bei l{\"a}nger anhaltender p38 MAPK Aktivit{\"a}t liegt es nahe, daß diese Kinase am postisch{\"a}mischen Remodeling- Prozeß beteiligt ist. Man w{\"u}rde damit einen m{\"o}glichen Ansatzpunkt f{\"u}r eine pharmakologische Beeinflussung gewinnen. Dar{\"u}ber hinaus sollte anhand klinischer Parameter und Remodelingmarker, wie des atrialen natriuretischen Peptides (ANP), untersucht werden, ob ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der p38 MAPK Aktivit{\"a}t und der Entstehung einer Herzinsuffizienz besteht. Es wurden in einem ersten Teil der Arbeit mittels Ligatur der linken Koronararterie Myokardinfarkte bei m{\"a}nnlichen 4 Monate alten Lewis Ratten erzeugt. Schein operierte Ratten dienten als Kontrollgruppe. Die Infarktgr{\"o}ße wurde echokardiographisch, sowie bei Organentnahme visuell beurteilt. Die p38 MAPKAktivierung wurde mittels nicht radioaktivem MAPK-Assay und anschließendem Western Blot nach 15 Minuten, 1, 4, 24 Stunden, sowie 1, 3 und 6 Wochen im linksventrikul{\"a}ren Myokard gemessen. Pro Zeitpunkt wurden mindestens 10 Tiere untersucht. Zur Bestimmung von ANP im Serum und im linksventrikul{\"a}ren Gewebe wurde die ELISA Methode angewandt. Wichtigstes Ergebnis war, daß eine deutliche p38 MAPK-Aktivierung bis 6 Wochen nach Myokardinfarkt im Vergleich zu den Kontrolltieren festgestellt wurde. Im Verlauf zeigten sich zwei signifikante Spitzen der p38 MAPK-Aktivierung, n{\"a}mlich nach 1 Stunde und nach 1 Woche. Innerhalb der unterschiedlichen Gruppen wurde eine deutlichere p38 MAPK-Aktivierung bei mittelgroßen bis großen Myokardinfarkten beobachtet. In diesen Proben wurde auch eine linksventrikul{\"a}re ANP-Expression nachgewiesen. Somit konnte in dieser Untersuchung erstmalig eine prolongierte p38 MAPK-Aktivit{\"a}t bis zu 6 Wochen nach Myokardinfarkt in vivo gezeigt werden. Die Tatsache, daß p38 MAPK bei mittelgroßen und großen Infarkten, die mit einer ventrikul{\"a}ren ANP Expression einhergehen, aktiviert ist, weist auf eine Beteiligung von p38 MAPK beim Remodeling-Prozeß nach Myokardinfarkt hin. Die erste Spitze der p38 MAPK Aktivit{\"a}t nach einer Stunde ist im Zusammenhang der akuten Isch{\"a}mie und der erh{\"o}hten Wandspannung, evtl. auch mit der Manipulation bei der Operation zu sehen und ist in ihrer Bedeutung nicht gekl{\"a}rt. P38 MAPK k{\"o}nnte hier m{\"o}glicherweise zum einen proapoptotische Vorg{\"a}nge ausl{\"o}sen, zum anderen aber auch eine Zellprotektion im Rahmen der durch die akute Isch{\"a}mie bedingten Entstehung von Zellnekrosen, z. B. mittels Heat Schock Proteine, vermitteln. Die zweite Spitze der p38 MAPK Aktivit{\"a}t nach einer Woche weist auf eine Beteiligung an den adaptiven Prozessen nach Myokardinfarkt hin und wird am ehesten durch Neurohormone, Zytokine und Wachstumsfaktoren chronisch unterhalten. Die Ergebnisse unserer Studie k{\"o}nnen hier als Grundlage f{\"u}r zuk{\"u}nftige Untersuchungen bez{\"u}glich der Rolle von p38 MAPK nach Myokardinfarkt dienen. Von besonderem Interesse w{\"a}re die Bestimmung der beiden im kardialen Gewebe nachgewiesenen p38 MAPK Isoformen, der p38\&\#945; MAPK und der p38\&\#946; MAPK. Diese k{\"o}nnten unterschiedliche Auswirkungen bez{\"u}glich der Apoptose und des Zell{\"u}berlebens aufweisen, sowie zeitlich getrennt aktiviert werden. Weiterer wichtiger Ansatz zuk{\"u}nftiger Untersuchungen ist die Lokalisation der p38 MAPK Aktivit{\"a}t im isch{\"a}mischen Gewebe, im direkt angrenzenden Gebiet, sowie im {\"u}brigen Myokard. Eine Restenose ist eine h{\"a}ufige Komplikation nach Angioplastie. Sie entsteht aufgrund einer Neointimabildung. Die Neointima ist charakterisiert durch die Proliferation und Migration von Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur, sowie durch eine {\"u}berschießende und in ihrer Zusammensetzung ver{\"a}nderte extrazellul{\"a}re Matrix- Bildung. Ein in vivo Experiment, von dem die vorliegende Arbeit einen Teilaspekt darstellt (61), zeigte eine erh{\"o}hte p38 MAPK Aktivit{\"a}t w{\"a}hrend der Neointimaentstehung nach PTA f{\"u}r 28 Tage. Die Hemmung der p38 MAPK Aktivit{\"a}t mittels eines selektiven Inhibitors f{\"u}hrte zu einer verringerten Neointima-Bildung. Bisherige Untersuchungen weisen auf eine Beteiligung von p38 MAPK bei den Prozessen der Migration und der Proliferation von Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur hin, wobei diese zum Teil kontrovers diskutiert werden. Eine Untersuchung zur Beteiligung von p38 MAPK bei der Modulation der extrazellul{\"a}ren Matrix-Zusammensetzung war bis lang nicht untersucht worden. Fibronektin ist ein Bestandteil der Extrazellul{\"a}rmatrix und spielt eine wichtige Rolle in der Fr{\"u}hphase der Neointimabildung. Fibronektin tr{\"a}gt zur ph{\"a}notypischen {\"A}nderung der glatten Gef{\"a}ßmuskelzellen bei und erm{\"o}glicht deren Proliferation und Migration. TGF-ß ist ein bekannter Stimulus f{\"u}r eine verst{\"a}rkte Fibronektin-Expression. Es wird unmittelbar nach Angioplastie durch Thrombozyten in der Gef{\"a}ßwand freigesetzt. Die Signaltransduktion von TGF-ß kann durch p38 MAPK vermittelt werden. Der Zusammenhang zwischen einer TGF-ß induzierten p38 MAPK Aktivierung und der Fibronektin-Expression in Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur war bislang nicht gekl{\"a}rt. Daher wurden im zweiten Teil dieser Arbeit prim{\"a}re Kulturen aus Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur aus der Arterie femoralis von Kaninchen (6 Monate alt, m{\"a}nnlich) angelegt und mit TGF-\&\#946; {\"u}ber 48h stimuliert. Durch unterschiedliche Konzentrationen von SB 239063, einem spezifischen p38 MAPK Inhibitor, wurde die Beteiligung von p38 MAPK bei der Fibronektin-Expression untersucht. Die Bestimmung der Expression von zellul{\"a}rem Fibronektin erfolgte im Western Blot. TGF-\&\#946; bewirkte eine verst{\"a}rkte Expression von zellul{\"a}rem Fibronektin in Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur. Die Fibronektinproduktion konnte durch SB 239063 konzentrationsabh{\"a}ngig signifikant reduziert werden. Am Beispiel der Induktion der Fibronektin-Expression konnte erstmalig ein Hinweis auf eine Beteiligung der p38 MAPK an der Modulation der Extrazellul{\"a}rmatrix bei der Restenose nach perkutaner transarterieller Angioplastie gewonnen werden. Dies ist in den ersten Tagen nach Angioplastie von besonderer Bedeutung, da Fibronektin die Dedifferenzierung, Proliferation und Migration von Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur f{\"o}rdert. Somit k{\"o}nnte p38 MAPK direkt bei den Umbauvorg{\"a}ngen der Extrazellul{\"a}r-Matrix beteiligt sein und indirekt auch die Proliferation und Migration der Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur nach PTA beeinflussen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Budde2004,
  author    = {Budde, Birgit},
  title     = {Untersuchungen zur vollst{\"a}ndigen Knochenmineralisation am teilosteotomierten Oberkiefer beim Neuseel{\"a}nder-Kaninchen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9746},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Es wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer f{\"u}r den Nachweis der Verdichtung der Knochenstruktur nach provo zierter Regenerationsleistung entwickelt. Dazu wurden 16 Kaninchen die beiden ersten Pr{\"a}molaren in der rechten Oberkieferh{\"a}lfte extrahiert. Nach 75 Tagen wurde bei 8 Kaninchen mittels eines Trepanbohrers ein 4 x 5 mm großer Defekt in der Region der extrahierten Z{\"a}hne gesetzt, w{\"a}hrend die 8 nicht erneut operierten Tiere als Kontrollgruppe dienten. Nach insgesamt 140 Tagen wurden die Tiere geopfert. Die Knochendichte wurde durch einen quantitativen Computertomographen (XCT 2000, STRATEC Medizintechnik, Pforzheim) bestimmt. Dieser QCT errechnet mit Hilfe eines volumetrischen Modells die Knochendichte in mg /cm3. In der Auswertung ergab sich f{\"u}r die Gruppe ohne Trepanationsbohrung ein signifikant h{\"o}herer Wert der Knochenmineraldichte (p< 0,05) oberhalb eines Schwellenwertes von 524 mg/cm3. Dieser Schwellenwert gilt als Maßstab f{\"u}r vollst{\"a}ndig mineralisierten Knochen. Daraus ergibt sich, dass durch eine Provokationsbohrung im Extraktionsareal, in dem von uns definierten Zeitraum von 65 Tagen nach Extraktion im Vorfeld einer Implantation keine erh{\"o}hte Knochenmineraldichte zu erreichen ist, die vollst{\"a}ndig ausgebildetem Knochen entspricht. Kritisch anzumerken ist, dass der Ausheilungszeitraum nach der Provokationsbohrung zu kurz gewesen sein k{\"o}nnte. Weitere Untersuchungen an h{\"o}heren Tieren und mit verl{\"a}ngerten Zeitspannen nach der Provokationsbohrung sollten kl{\"a}ren, ob das genannte Verfahren auch am Menschen anwendbar ist.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Maas2003,
  author    = {Maas, Christina},
  title     = {Experimentelle vergleichende Studie {\"u}ber f{\"u}nf verschiedene koronare Stentimplantationssysteme unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der Peristentregion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8636},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {In einer experimentellen vergleichenden Studie werden anhand eines standardisierten Gef{\"a}ßmodells f{\"u}nf koronare Stentimplantationssysteme unter verschiedenen Gesichtspunkten miteinander verglichen. Untersucht werden die radiale Kraft der verschiedenen Stentmodelle, sowie das Traumatisierungspotential der Implantationssysteme im Bereich der Peristentregionen. Ein weiterer Aspekt ist die Ver{\"a}nderung der Stentl{\"a}nge w{\"a}hrend der Implantation.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sadzik2004,
  author    = {Sadzik, Oksana},
  title     = {Bestimmung der apparenten Knochendichte am Kaninchenkiefermodell mittels der Peripheren Quantitativen Computertomographie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9736},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde unter realit{\"a}tsnahen Bedingungen, d.h. mit vorausgehender Zahnextraktion, am Kaninchenmodell aufgezeigt, wie sich quantitativ die Verkn{\"o}cherung des zuk{\"u}nftigen Implantatlagers im Oberkiefer nach einer zus{\"a}tzlichen Provokationsbohrung entwickelt und r{\"a}umlich abbildet. Hierzu wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer f{\"u}r den Nachweis der beginnenden Verdichtung der Knochenstruktur nach provozierter Regenerationsleistung entwickelt. Versuchsdurchf{\"u}hrung Es wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer f{\"u}r den Nachweis der Verdichtung der Knochenstruktur nach provozierter Regenerationsleistung entwickelt. Der Versuch erstreckte sich nach einer vorausgehenden Akklimatisationsphase {\"u}ber zwei aufeinanderfolgende Abschnitte von 8 Wochen, so dass die Messungen 8 Wochen nach der Provokationsbohrung durchgef{\"u}hrt wurden. Dazu wurden 16 Kaninchen (n = 16) die beiden ersten Pr{\"a}molaren in der rechten Oberkieferh{\"a}lfte extrahiert. Nach 75 Tagen wurde bei 8 Kaninchen mittels eines Trepanationsbohrers ein 4 x 5 mm großer Defekt in Region der extrahierten Z{\"a}hne gesetzt, w{\"a}hrend die 8 nicht erneut operierten Tiere als Kontrollgruppe dienten. Nach insgesamt 140 Tagen wurden die Tiere geopfert. Methode Als Untersuchungsmethoden kam in dieser Arbeit die periphere quantitative Computertomographie (SCHNEIDER, P.), mit der sich die Hydroxylapatitdichte bestimmen l{\"a}sst (XCT 2000, STRATEC Medizintechnik, Pforzheim) zum Einsatz. Die quantitative Computertomographie erm{\"o}glicht , mit Hilfe eines volumetrischen Modells die Knochendichte in mg/cm3 zu berechnen, wobei wahlweise zwischen apparenter und vollst{\"a}ndig erfolgter Knochenbildung unterschieden werden kann. Die hier gew{\"a}hlte Methode ist die Funktion Gesamtdichte des pQCT, mit deren Hilfe die apparenten Knochenstrukturen quantifiziert werden, um R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Entwicklung der sich regenerierenden Knochenstruktur und ihre r{\"a}umliche Verteilung zu ziehen. Ergebnis Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass nach einer Provokationsbohrung die Remineralisierung im Gebiet der Extraktionsalveole gegen{\"u}ber der Kontrollgruppe mit einer Wahrscheinlichkeit von 99\% signifikant erh{\"o}ht ist. Daraus ergibt sich, dass durch eine Provokationsbohrung im Extraktionsareal im Vorfeld einer Implantation eine erh{\"o}hte Knochenmineraldichte im Bereich der zuk{\"u}nftigen Kontaktfl{\"a}che des Implantats zu erreichen ist. Die Remineralisation nach einer zus{\"a}tzlichen Trepanationsbohrung erfolgt von distal nach proximal, bei einer einfachen Zahnextraktion beginnt sie medial, d.h. im Zentrum der Extraktionsalveole. Bewertung, Ausblick Durch diese Methode kann das Implantatlager in spongi{\"o}sen Knochen deutlich verbessert werden, ohne dass Augmentation Maßnahmen am Knochen erfolgen m{\"u}ssen. Es l{\"a}sst sich folgern, dass diese Behandlungsmethode, beim Menschen angewandt, ein im Vergleich zu den bisherigen Vorgehensweisen stabileres Implantatlager im Oberkiefer erwarten l{\"a}sst. Die Belastung f{\"u}r den Patienten durch vorbereitende Behandlungen ist bei einer zudem gesteigerten Wirtschaftlichkeit beider Anwendung dieser Methode minimiert. Hierzu k{\"o}nnten weitere Untersuchungen an h{\"o}heren Tieren kl{\"a}ren, ob das beschriebene Verfahren so auch auf den Menschen {\"u}bertragbar und bei ihm anwendbar ist.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwarz2004,
  author    = {Schwarz, Christian},
  title     = {In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zum Einfluss der Keimkontamination auf den Funktionsverlust resorbierbarer chirurgischer Nahtmaterialien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8702},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Es gibt heutzutage eine Vielzahl verschiedener Nahtmaterialien. Der chirurgisch t{\"a}tige Arzt steht stets vor der Wahl, welches Nahtmaterial er zu welchem Zweck verwenden soll, um optimale Resultate zu erzielen. Ein großes Einsatzgebiet der modernen Chirurgie nehmen resorbierbare Nahtmaterialien ein. Diese sollen nach dem Wundverschluss das Gewebe w{\"a}hrend der Heilungsphase zusammenhalten und nachfolgend ihre Zugfestigkeit durch Hydrolyse verlieren. Die Anwendung von modernen synthetischen resorbierbaren Nahtmaterialien bei der Erstellung von gastrointestinalen Anastomosen zeigte insbesondere im colorectalen Bereich immer wieder ein Nichtverheilen der durch die N{\"a}hte adaptierten Darmenden mit dadurch bedingter Leckage. Die vorliegende Arbeit sollte nun in einem mikrobiologischen in vitro Teil kl{\"a}ren, ob Mikroorganismen oder andere Faktoren einen Einfluss auf das Abbauverhalten von resorbierbaren Nahtmaterialien haben. Es konnte gezeigt werden, dass das Umgebungsmilieu der Wunde bzw. des Nahtmaterials eine Schl{\"u}sselrolle beim Abbauverhalten resorbierbarer Nahtmaterialien einnimmt. Verm{\"o}gen niedrige ph-Werte des Milieus den Abbau der Nahtmaterialien zu verz{\"o}gern, so beschleunigen hohe ph-Werte den Abbau. Bakterienkulturen wie Escherichia coli oder Proteus mirabilis, welche ihr Umgebungsmilieu rasch zu alkalisieren verm{\"o}gen, f{\"u}hren zu einem vorzeitigen Zugfestigkeitsverlust der Nahtmaterialien. Bakterienkulturen wie Enterokokkus faecium und faecalis, welche ihr Umgebungsmilieu ans{\"a}uern, verz{\"o}gern tendenziell den Abbau resorbierbarer Nahtmaterialien im Vergleich zur Reininkubation bei ph 7,4. In welchem Ausmaß Mikroorganismen direkten Einfluss -z.B. durch spezielle Enzyme- auf den Abbau von Nahtmaterialien aus{\"u}ben, sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. In vivo Untersuchungen am Rattencolon konnten zeigen, dass durch eine selektive Darmdekontamination mittels Tobramycin, Polymyxin, Vancomycin und Metronidazol die colorectale Mikroflora ver{\"a}ndert und deren Keimzahl messbar reduziert werden kann. Dadurch konnte die Resorptionszeit der resorbierbaren Nahtmaterialien verl{\"a}ngert werden, was sich unmittelbar an den Ergebnissen der Zugfestigkeitsmessung der implantierten Nahtmaterialien belegen ließ. Die Zugfestigkeiten der Gruppen mit SDD waren an jedem Tag und bei jedem Nahtmaterial h{\"o}her als bei der Kontrollgruppe ohne SDD. Dieser Unterschied war in nahezu der H{\"a}lfte der F{\"a}lle hoch signifikant. Zudem konnte gezeigt werden, dass eine SDD eine Verbesserung der Anastomosenheilung und eine Erh{\"o}hung der mechanischen Stabilit{\"a}t im Anastomosenbereich bewirkt. Dies ließ sich durch folgende Ergebnisse belegen. Bei der Berstungsdruckmessung stellte sich heraus, dass die mittlere Wandspannung der Dekontaminationsgruppe (SDD) an jedem einzelnen Tag h{\"o}her war als die der unbehandelten Tiere; am Tag 7 war sie sogar signifikant h{\"o}her (4.2.2.). Durch eine SDD kommt es also zu einer Reduzierung der Entz{\"u}ndungsreaktion im Anastomosensegment. Diese Reduzierung der Entz{\"u}ndungsreaktion bedingt wahrscheinlich die histologisch beobachtete geringere {\"O}dembildung des Gewebes in der exsudativen Phase der Wundheilung, welche der Anastomose bereits an den ersten Tagen der Wundheilung mehr Festigkeit verleiht. Es kommt seltener zum typischen Ausreißen des Nahtmaterials. Auch die proliferative Phase der Wundheilung mit ihrer typischen Kollagenbildung und -integration profitiert von einer SDD. Dies zeigte die h{\"o}here Zugfestigkeit und Belastbarkeit der Anastomosen mit SDD der Tage 7 und 14. (...) Ob die Anwendung einer SDD auch am Menschen sinnvoll und von Nutzen ist, d{\"u}rfte aufgrund der Nebenwirkungen der verschiedenen Antibiotika und der beobachteten Resistenzbildung vor allem von Proteus mirabilis fraglich sein. Der operativ t{\"a}tige Arzt sollte sich aber der Problematik der resorbierbaren Nahtmaterialien unter der Anwesenheit von Mikroorganismen gerade im colorektalen Bereich bewusst sein. Er sollte ein Nahtmaterial w{\"a}hlen, welches w{\"a}hrend der Heilungsphase des Gewebes eine ausreichende Festigkeit beh{\"a}lt und nicht vorzeitig resorbiert wird.},
  language  = {de}
}