@phdthesis{Ziegler2017,
  author    = {Ziegler, Georg Christoph},
  title     = {Die SLC2A3-Genduplikation als Kandidatengenvariante der Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung - molekularbiologische und neurale Korrelate},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154185},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens f{\"u}hrt. Die Auswirkungen der SLC2A3- Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. F{\"u}r die SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert f{\"u}r den neuronalen Glukosetransporter GLUT3, der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher wichtig f{\"u}r die Hirnreifung ist. M{\"o}gliche Endpunkte f{\"u}r Endoph{\"a}notypen, die auf einem alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen ebenso wie eine ver{\"a}nderte neurale Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber emotionalen Stimuli und Belohnungsreizen. In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation Gen-Dosis-abh{\"a}ngig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression f{\"u}hrt. Ein Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im Zellkulturmedium f{\"u}hrten zu einer signifikanten Erh{\"o}hung des schon unter basalen Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter zellul{\"a}rer Energiezufuhr zu einer {\"U}berkompensation der Glukoseaufnahme f{\"u}hrt. In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3- Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivit{\"a}t als Antwort auf emotionale Stimuli und Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer ver{\"a}nderten Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber hochkalorischen Essensreizen f{\"u}hrt, was sich in einem durch maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen Untersch{\"a}tzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden, was darauf hinweist, dass unter den gew{\"a}hlten Versuchsbedingungen keine fokal umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen. Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erh{\"o}hung der SLC2A3- Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege und zu einem komplex ver{\"a}nderten neuralen Antwortmuster f{\"u}hrt, das durch einen linearen Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine Erweiterung der bildgebenden Verfahren k{\"o}nnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3- Duplikation bez{\"u}glich ihres Anteils an der endoph{\"a}notypischen Varianz der ADHS f{\"u}hren.},
  subject      = {Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom},
  language  = {de}
}