@phdthesis{Scheller2023,
  author    = {Scheller, Lukas},
  title     = {Migrationsf{\"o}rdernde Faktoren im intestinalen T-Zell-Homing w{\"a}hrend der akuten Graft-versus-Host Erkrankung},
  doi       = {10.25972/OPUS-29290},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-292909},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die akute Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), insbesondere die Darm GvHD, stellt weiterhin eine der Hauptursachen f{\"u}r Mortalit{\"a}t und Morbidit{\"a}t nach allogener SZT dar. Aktivierte, alloreaktive Spender T-Zellen infiltrieren dabei {\"u}ber die Blutbahn die intestinale Lamina Propria. Erst k{\"u}rzlich konnten wir zeigen, dass neben der vaskul{\"a}ren Migration ein Teil der Spender T-Zellen auch direkt aus den PP in die angrenzende Lamina Propria migrieren. Um Faktoren, die diese direkte Migration f{\"o}rdern, zu untersuchen und die direkt migrierenden T-Zellen genauer zu charakterisieren, verwendeten wir ein MHC-inkompatibles Mausmodell zur Induktion einer akuten GvHD. Durch RNA Sequenzierung und Massenspektrometrie lasermikrodissezierter Darmschleimhautproben konnte eine starke Expression der Chemokine CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCL3, CCL4 und CCL5 w{\"a}hrend der akuten intestinalen GvHD aufgezeigt werden. Neben CCL4 und XCL1 wiesen verschiedene Faktoren der T-Zellaktivierung, wie CD3ζ, LAT, Lck und ZAP70, sowie Faktoren der zytoskelettalen Reorganisation, wie Dock2, Coro1α und Parvin-γ, eine vermehrte Expression insbesondere nahe der PP auf. Die Expression der migrationsf{\"o}rdernden Faktoren Coro1α und Parvin-γ in Spender T-Zellen nahe der PP konnte anschließend mittels histologischen Immunfluoreszenzf{\"a}rbungen best{\"a}tigt werden. Durchflusszytometrische Analysen konnten weiterhin eine vermehrte Expression von CCR5, CCR9 und Intgerin α4β7 auf den vornehmlich Tbet+ Spender T-Zellen nahe der PP nachweisen. Funktionelle in vitro Migrationsversuche zeigten abschließend, dass in vivo aktivierte Spender T-Zellen eine gerichtete Migration in Richtung auf CXCL11 und zu sp{\"a}terem Zeitpunkt auch auf CCL4 vollziehen k{\"o}nnen. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit die Bedeutung zahlreicher Chemokine f{\"u}r das sequenzielle T-Zell-Homing w{\"a}hrend der akuten intestinalen GvHD. Neben der insbesondere durch Faktoren der zytosekeletalen Reorganisation vermittelten amoeboiden Migration kann auch eine mesenchymale Fortbewegung {\"u}ber Faktoren wie CCR5, CCR9 und Integrin α4β7 die direkte Migration der T-Zellen f{\"o}rdern. Den direkt migrierenden vornehmlich TH1 polarisierten Zellen folgen weitere, CD27 und Integrin αLβ2 exprimierende, zytotoxische T-Zellen aus der Blutbahn. Die direkt migrierenden Zellen k{\"o}nnten als Initiator und Potentiator der intestinalen T-Zell Infiltration wirken und m{\"u}ssen f{\"u}r zuk{\"u}nftige therapeutische Strategien nicht nur der Darm GvHD, sondern der intestinalen Inflammation im Allgemeinen mitber{\"u}cksichtigt werden.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}