@article{WeberLassalleHaukeRamseretal.2018,
  author    = {Weber-Lassalle, Nana and Hauke, Jan and Ramser, Juliane and Richters, Lisa and Groß, Eva and Bl{\"u}mcke, Britta and Gehrig, Andrea and Kahlert, Anne-Karin and M{\"u}ller, Clemens R. and Hackmann, Karl and Honisch, Ellen and Weber-Lassalle, Konstantin and Niederacher, Dieter and Borde, Julika and Thiele, Holger and Ernst, Corinna and Altm{\"u}ller, Janine and Neidhardt, Guido and N{\"u}rnberg, Peter and Klaschik, Kristina and Schroeder, Christopher and Platzer, Konrad and Volk, Alexander E. and Wang-Gohrke, Shan and Just, Walter and Auber, Bernd and Kubisch, Christian and Schmidt, Gunnar and Horvath, Judit and Wappenschmidt, Barbara and Engel, Christoph and Arnold, Norbert and Dworniczak, Bernd and Rhiem, Kerstin and Meindl, Alfons and Schmutzler, Rita K. and Hahnen, Eric},
  title     = {BRIP1 loss-of-function mutations confer high risk for familial ovarian cancer, but not familial breast cancer},
  series = {Breast Cancer Research},
  volume    = {20},
  journal   = {Breast Cancer Research},
  doi       = {10.1186/s13058-018-0935-9},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-233433},
  year      = {2018},
  abstract  = {Background Germline mutations in the BRIP1 gene have been described as conferring a moderate risk for ovarian cancer (OC), while the role of BRIP1 in breast cancer (BC) pathogenesis remains controversial. Methods To assess the role of deleterious BRIP1 germline mutations in BC/OC predisposition, 6341 well-characterized index patients with BC, 706 index patients with OC, and 2189 geographically matched female controls were screened for loss-of-function (LoF) mutations and potentially damaging missense variants. All index patients met the inclusion criteria of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer for germline testing and tested negative for pathogenic BRCA1/2 variants. Results BRIP1 LoF mutations confer a high OC risk in familial index patients (odds ratio (OR) = 20.97, 95\% confidence interval (CI) = 12.02-36.57, P < 0.0001) and in the subgroup of index patients with late-onset OC (OR = 29.91, 95\% CI = 14.99-59.66, P < 0.0001). No significant association of BRIP1 LoF mutations with familial BC was observed (OR = 1.81 95\% CI = 1.00-3.30, P = 0.0623). In the subgroup of familial BC index patients without a family history of OC there was also no apparent association (OR = 1.42, 95\% CI = 0.70-2.90, P = 0.3030). In 1027 familial BC index patients with a family history of OC, the BRIP1 mutation prevalence was significantly higher than that observed in controls (OR = 3.59, 95\% CI = 1.43-9.01; P = 0.0168). Based on the negative association between BRIP1 LoF mutations and familial BC in the absence of an OC family history, we conclude that the elevated mutation prevalence in the latter cohort was driven by the occurrence of OC in these families. Compared with controls, predicted damaging rare missense variants were significantly more prevalent in OC (P = 0.0014) but not in BC (P = 0.0693) patients. Conclusions To avoid ambiguous results, studies aimed at assessing the impact of candidate predisposition gene mutations on BC risk might differentiate between BC index patients with an OC family history and those without. In familial cases, we suggest that BRIP1 is a high-risk gene for late-onset OC but not a BC predisposition gene, though minor effects cannot be excluded.},
  language  = {en}
}
@article{VonaMaroofianBellacchioetal.2018,
  author    = {Vona, Barbara and Maroofian, Reza and Bellacchio, Emanuele and Najafi, Maryam and Thompson, Kyle and Alahmad, Ahmad and He, Langping and Ahangari, Najmeh and Rad, Abolfazl and Shahrokhzadeh, Sima and Bahena, Paulina and Mittag, Falk and Traub, Frank and Movaffagh, Jebrail and Amiri, Nafise and Doosti, Mohammad and Boostani, Reza and Shirzadeh, Ebrahim and Haaf, Thomas and Diodato, Daria and Schmidts, Miriam and Taylor, Robert W. and Karimiani, Ehsan Ghayoor},
  title     = {Expanding the clinical phenotype of IARS2-related mitochondrial disease},
  series = {BMC Medical Genetics},
  volume    = {19},
  journal   = {BMC Medical Genetics},
  number    = {196},
  doi       = {10.1186/s12881-018-0709-3},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176620},
  year      = {2018},
  abstract  = {Background: IARS2 encodes a mitochondrial isoleucyl-tRNA synthetase, a highly conserved nuclear-encoded enzyme required for the charging of tRNAs with their cognate amino acid for translation. Recently, pathogenic IARS2 variants have been identified in a number of patients presenting broad clinical phenotypes with autosomal recessive inheritance. These phenotypes range from Leigh and West syndrome to a new syndrome abbreviated CAGSSS that is characterised by cataracts, growth hormone deficiency, sensory neuropathy, sensorineural hearing loss, and skeletal dysplasia, as well as cataract with no additional anomalies. Methods: Genomic DNA from Iranian probands from two families with consanguineous parental background and overlapping CAGSSS features were subjected to exome sequencing and bioinformatics analysis. Results: Exome sequencing and data analysis revealed a novel homozygous missense variant (c.2625C > T, p.Pro909Ser, NM_018060.3) within a 14.3 Mb run of homozygosity in proband 1 and a novel homozygous missense variant (c.2282A > G, p.His761Arg) residing in an ~ 8 Mb region of homozygosity in a proband of the second family. Patient-derived fibroblasts from proband 1 showed normal respiratory chain enzyme activity, as well as unchanged oxidative phosphorylation protein subunits and IARS2 levels. Homology modelling of the known and novel amino acid residue substitutions in IARS2 provided insight into the possible consequence of these variants on function and structure of the protein. Conclusions: This study further expands the phenotypic spectrum of IARS2 pathogenic variants to include two patients (patients 2 and 3) with cataract and skeletal dysplasia and no other features of CAGSSS to the possible presentation of the defects in IARS2. Additionally, this study suggests that adult patients with CAGSSS may manifest central adrenal insufficiency and type II esophageal achalasia and proposes that a variable sensorineural hearing loss onset, proportionate short stature, polyneuropathy, and mild dysmorphic features are possible, as seen in patient 1. Our findings support that even though biallelic IARS2 pathogenic variants can result in a distinctive, clinically recognisable phenotype in humans, it can also show a wide range of clinical presentation from severe pediatric neurological disorders of Leigh and West syndrome to both non-syndromic cataract and cataract accompanied by skeletal dysplasia.},
  language  = {en}
}
@article{VonaHofrichterSchroederetal.2018,
  author    = {Vona, Barbara and Hofrichter, Michaela A. H. and Schr{\"o}der, J{\"o}rg and Shehata-Dieler, Wafaa and Nanda, Indrajit and Haaf, Thomas},
  title     = {Hereditary hearing loss SNP-microarray pilot study},
  series = {BMC Research Notes},
  volume    = {11},
  journal   = {BMC Research Notes},
  number    = {391},
  doi       = {10.1186/s13104-018-3466-7},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176239},
  year      = {2018},
  abstract  = {Objectives: Despite recent advancements in diagnostic tools, the genomic landscape of hereditary hearing loss remains largely uncharacterized. One strategy to understand genome-wide aberrations includes the analysis of copy number variation that can be mapped using SNP-microarray technology. A growing collection of literature has begun to uncover the importance of copy number variation in hereditary hearing loss. This pilot study underpins a larger effort that involves the stage-wise analysis of hearing loss patients, many of whom have advanced to high-throughput sequencing analysis. Data description: Our data originate from the Infinium HumanOmni1-Quad v1.0 SNP-microarrays (Illumina) that provide useful markers for genome-wide association studies and copy number variation analysis. This dataset comprises a cohort of 108 individuals (99 with hearing loss, 9 normal hearing family members) for the purpose of understanding the genetic contribution of copy number variations to hereditary hearing loss. These anonymized SNP-microarray data have been uploaded to the NCBI Gene Expression Omnibus and are intended to benefit other investigators interested in aggregating platform-matched array patient datasets or as part of a supporting reference tool for other laboratories to better understand recurring copy number variations in other genetic disorders.},
  language  = {en}
}
@article{SathyanarayanaLeeWrightetal.2018,
  author    = {Sathyanarayana, Vijaya and Lee, Beth and Wright, Neville B. and Santos, Rui and Bonney, Denise and Wynn, Robert and Patel, Leena and Chandler, Kate and Cheesman, Ed and Schindler, Detlev and Webb, Nicholas J. A. and Meyer, Stefan},
  title     = {Patterns and frequency of renal abnormalities in Fanconi anaemia: implications for long-term management},
  series = {Pediatric Nephrology},
  volume    = {33},
  journal   = {Pediatric Nephrology},
  number    = {9},
  doi       = {10.1007/s00467-018-3952-0},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-227400},
  pages     = {1547-1551},
  year      = {2018},
  abstract  = {Fanconi anaemia (FA) is an inherited disease with bone marrow failure, variable congenital and developmental abnormalities, and cancer predisposition. With improved survival, non-haematological manifestations of FA become increasingly important for long-term management. While renal abnormalities are recognized, detailed data on patterns and frequency and implications for long-term management are sparse. We reviewed clinical course and imaging findings of FA patients with respect to renal complications in our centre over a 25-year period to formulate some practical suggestions for guidelines for management of renal problems associated with FA. Thirty patients including four sibling sets were reviewed. On imaging, 14 had evidence of anatomical abnormalities of the kidneys. Two cases with severe phenotype, including renal abnormalities, had chronic kidney disease (CKD) at diagnosis. Haematopoietic stem cell transplantation was complicated by significant acute kidney injury (AKI) in three cases. In three patients, there was CKD at long-term follow-up. All patients had normal blood pressure. Evaluation of renal anatomy with ultrasound imaging is important at diagnostic workup of FA. While CKD is uncommon at diagnosis, our data suggests that the incidence of CKD increases with age, in particular after haematopoietic stem cell transplantation. Monitoring of renal function is essential for management of FA. Based on these long-term clinical observations, we formulate some practical guidelines for assessment and management of renal abnormalities in FA.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Maierhofer2018,
  author    = {Maierhofer, Anna},
  title     = {Altersassoziierte und strahleninduzierte Ver{\"a}nderungen des genomweiten DNA-Methylierungs-Profils},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174134},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Der Prozess des Alterns ist ein komplexer multifaktorieller Vorgang, der durch eine sukzessive Verschlechterung der physiologischen Funktionen charakterisiert ist. Ein hohes Alter ist der Hauptrisikofaktor f{\"u}r die meisten Krankheiten, einschließlich Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Verst{\"a}ndnis der epigenetischen Mechanismen, die in den Prozess des Alterns involviert sind, k{\"o}nnte zur Entwicklung pharmakologischer Interventionen beitragen, die nicht nur die Lebenserwartung erh{\"o}hen, sondern auch den Beginn des altersassoziierten funktionellen Abbaus verz{\"o}gern k{\"o}nnten. Durch die Langzeit-Kultivierung prim{\"a}rer humaner Fibroblasten wurde ein in vitro Modell f{\"u}r das Altern etabliert, das die Identifizierung altersassoziierter DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen erm{\"o}glichte. Die in vitro Alterung konnte mit einer globalen Hypomethylierung und einer erh{\"o}hten DNA-Methylierung der ribosomalen DNA assoziiert werden. Dar{\"u}ber hinaus konnten DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen in Genen und Signalwegen, die f{\"u}r das Altern relevant sind, und ein erh{\"o}htes epigenetisches Alter nachgewiesen werden. Das in vitro Modell f{\"u}r das Altern wurde verwendet, um neben den direkten Effekten ionisierender Strahlung auf die DNA-Methylierung auch deren Langzeit-Effekte zu untersuchen. Die Strahlentherapie ist ein entscheidendes Element der Krebstherapie, hat aber auch negative Auswirkungen und kann unter anderem das Risiko f{\"u}r die Entwicklung eines Zweittumors erh{\"o}hen. Bei externer Bestrahlung wird neben dem Tumor auch gesundes Gewebe ionisierender Strahlung ausgesetzt. Daher ist es wichtig zu untersuchen, wie Zellen mit intakten DNA-Reparatur-Mechanismen und funktionierenden Zellzyklus-Checkpoints durch diese beeinflusst werden. In der fr{\"u}hen Phase der DNA-Schadensantwort auf Bestrahlung wurden in normalen Zellen keine wesentlichen DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen beobachtet. Mehrere Populations-Verdoppelungen nach Strahlenexposition konnten dagegen eine globale Hypomethylierung, eine erh{\"o}hte DNA-Methylierung der ribosomalen DNA und ein erh{\"o}htes epigenetisches Alter detektiert werden. Des Weiteren zeigten Gene und Signalwege, die mit Krebs in Verbindung gebracht wurden, Ver{\"a}nderungen in der DNA-Methylierung. Als Langzeit-Effekte ionisierender Strahlung traten somit die mit der in vitro Alterung assoziierten DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen verst{\"a}rkt auf und ein epigenetisches Muster, das stark an das DNA-Methylierungs-Profil von Tumorzellen erinnert, entstand. Man geht davon aus, dass Ver{\"a}nderungen der DNA-Methylierung eine aktive Rolle in der Entwicklung eines Tumors spielen. Die durch ionisierende Strahlung induzierten DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen in normalen Zellen k{\"o}nnten demnach in die Krebsentstehung nach Strahlenexposition involviert sein und zu dem sekund{\"a}ren Krebsrisiko nach Strahlentherapie beitragen. Es ist bekannt, dass Patienten unterschiedlich auf therapeutische Bestrahlung reagieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass die individuelle Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber ionisierender Strahlung auch auf epigenetischer Ebene beobachtet werden kann. In einem zweiten Projekt wurden Gesamtblutproben von Patienten mit Werner-Syndrom, einer segmental progeroiden Erkrankung, und gesunden Kontrollen analysiert, um mit dem vorzeitigen Altern in Verbindung stehende DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen zu identifizieren. Werner-Syndrom konnte nicht mit einer globalen Hypomethylierung, jedoch mit einer erh{\"o}hten DNA-Methylierung der ribosomalen DNA und einem erh{\"o}hten epigenetischen Alter assoziiert werden. Das vorzeitige Altern geht demzufolge mit spezifischen epigenetischen Ver{\"a}nderungen einher, die eine Beschleunigung der mit dem normalen Altern auftretenden DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen darstellen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Bedeutung epigenetischer Mechanismen im Prozess des Alterns hervorgehoben werden und gezeigt werden, dass sowohl exogene Faktoren, wie ionisierende Strahlung, als auch endogene Faktoren, wie das in Werner-Syndrom-Patienten mutiert vorliegende WRN-Gen, altersassoziierte DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen beeinflussen k{\"o}nnen.},
  subject      = {Methylierung},
  language  = {de}
}
@article{MahyeraSchneiderHalligerKelleretal.2018,
  author    = {Mahyera, Alexis S. and Schneider, Tamara and Halliger-Keller, Birgit and Schrooten, Katja and H{\"o}rner, Eva-Maria and Rost, Simone and Kress, Wolfram},
  title     = {Distribution and Structure of DM2 Repeat Tract Alleles in the German Population},
  series = {Frontiers in Neurology},
  volume    = {9},
  journal   = {Frontiers in Neurology},
  number    = {463},
  issn      = {1664-2295},
  doi       = {10.3389/fneur.2018.00463},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-196252},
  year      = {2018},
  abstract  = {Autosomal dominant inherited Myotonic dystrophy type 1 and 2 (DM1 and DM2) are the most frequent muscle dystrophies in the European population and are caused by repeat expansion mutations. For Germany cumulative empiric evidence suggests an estimated prevalence of DM2 of roughly 9 in 100,000, therefore being as prevalent as DM1. In DM2, a (CCTG)n repeat tract located in the first intron of the CNBP gene is expanded. The CCTG repeat tract is part of a complex repeat structure comprising not only CCTG tetraplets but also repeated TG dinucleotides and TCTG tetraplet elements as well as NCTG interruptions. Here, we provide the distribution of normal sized alleles in the German population, which was found to be highly similar to the Slovak population. Sequencing of 34 unexpanded healthy range alleles in DM2 positive patients (heterozygous for a full expansion) revealed that the CCTG repeat tract is usually interrupted by at least three tetraplets which according to current opinion is supposed to render it stable against expansion. Interestingly, only the largest analyzed normal allele had 23 uninterrupted CCTGs and consequently could represent an instable early premutation allele. In our diagnostic history of DM2 cases, a total of 18 premutations were detected in 16 independent cases. Here, we describe two premutation families, one with an expansion from a premutation allele and the other with a contraction of a full expansion down to a premutation allele. Our diagnostic results support the general assumption that the premutation range of unstable CCTG stretches lies obviously between 25 and 75 CCTGs. However, the clinical significance of premutation alleles is still unclear. In the light of the two described families we suggest incomplete penetrance. Thus, as it was proposed for other repeat expansion diseases (e.g., Huntington's disease), a fluid transition of penetrance is more likely rather than a clear cut CCTG number threshold.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Knies2018,
  author    = {Knies, Kerstin},
  title     = {Neue Fanconi-An{\"a}mie-Gene als W{\"a}chter des Genoms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-150669},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Fanconi An{\"a}mie (FA) geh{\"o}rt zu den seltenen Chromsomeninstabilit{\"a}ts-Syndromen. Urs{\"a}chlich f{\"u}r die Erkrankung sind biallelische Mutationen mit autosomal rezessiver Vererbung in einem der bisher bekannten 21 Genen (FANCA, -B, -C, -D1, -D2, -E, -F, -G, -I, -J, -L, -M, -N, -O, -P, -Q, -R, -S, -T, -U und -V). Eine Ausnahme stellen FANCB und FANCS dar, die X-chromosomal rezessiv bzw. mit einem dominant negativen Effekt vererbt werden. Die Genprodukte sind als Teil des FA/BRCA-DNA-Reparatur Netzwerks bei der Beseitigung von DNA-Interstrang-Quervernetzungen (ICL) involviert. ICLs f{\"u}hren zu einer Stagnation der Replikationsgabel und blockieren somit wichtige zellul{\"a}re Prozesse wie Replikation und Transkription, sodass eine Aufrechterhaltung der Genomstabilit{\"a}t nicht mehr gew{\"a}hrleistet ist. FA ist gekennzeichnet durch angeborene Fehlbildungen, fortschreitendes Knochenmarkversagen und eine erh{\"o}hte Pr{\"a}disposition gegen{\"u}ber Krebserkrankungen. Die Diagnose basiert auf ph{\"a}notypischen Auff{\"a}lligkeiten und wird auf zellul{\"a}rer Ebene durch die Hypersensititv{\"a}t gegen{\"u}ber DNA-quervernetzenden Substanzen wie Mitomycin C (MMC) best{\"a}tigt. Da nicht jeder Patient einer bisher bekannten Komplementationsgruppe zugeordnet werden kann und herk{\"o}mmliche molekulare Diagnostikverfahren mit der steigenden Anzahl an FA-Genen m{\"u}hsam, zeitaufw{\"a}ndig und teuer geworden sind, war es n{\"o}tig, neue molekulare Verfahren wie Whole Exome Sequencing (WES) zu etablieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Potential dieser Methode im Bezug auf die FA-Genotypisierung erforscht. Bei der Suche nach einer optimalen Anwendung des WES, untersuchten wir verschiedene Anreicherungs- und Sequenziertechniken. Dennoch f{\"u}hren Fehler in den Datenbanken sowie Pseudogene zu falschen Dateninterpretationen und -darstellungen und stellen somit eine Herausforderung dar. Trotzdem zeigen unserer Daten, dass WES eine wertvolle Methode in der Molekulardiagnostik von FA ist. Dies best{\"a}tigte sich durch die Zuordnung mehrerer, vorher unklassifizierter FA-Patienten zu den bekannten Komplementationsgruppen und der Erg{\"a}nzung eines siebten Patienten zum Subtyp FA-P, im Rahmen von zwei Next Generation Sequencing (NGS) Publikationen. Außerdem wurden mit Hilfe von WES zwei neue FA-Gene (FANCQ und FANCW) im Rahmen dieser Arbeit gefunden, wobei XPF (FANCQ) das erste Gen {\"u}berhaupt war, welches anhand von NGS detektiert wurde. ERCC4/XPF ist eine strukturspezifische Endonuklease, die durch ein Gen kodiert wird, welches bereits vorher mit den Krankheiten Xeroderma Pigmentosum (XP) und dem segmentalen XFE progeroid Syndrom in Verbindung gebracht wurde. Unsere Daten zeigen, dass abh{\"a}ngig von der Mutation in XPF, Patienten eine der drei unterschiedlichen Funktionsst{\"o}rungen aufweisen. Dies hebt die multifunktionale Stellung der XPF Endonuklease im Rahmen der Genomstabilit{\"a}t und von humanen Erkrankungen hervor. Das zweite Gen, das w{\"a}hrend dieser Arbeit entdeckt wurde, ist die WD40-Dom{\"a}ne tragende E3 Ubiquitin Ligase RFWD3, die k{\"u}rzlich mit DNA Reparatur und insbesondere HR verkn{\"u}pft wurde. Wir konnten zeigen, dass eine RFWD3 Mutation in der WD40-Dom{\"a}ne bei einem FA-Patienten mit der genetischen Erkrankung Fanconi An{\"a}mie assoziiert ist. Die HR ist in RFWD3 (FANCW) mutierten Zellen gest{\"o}rt, was auf einer verminderten Relokalisation von mutiertem RFWD3 an das Chromatin und einer defekten Interaktion mit RPA beruht. Des Weiteren weisen Rfwd3 defiziente M{\"a}use typische Merkmale anderer FA-Mausmodelle auf, wie verminderte Fertilit{\"a}t, ovarielle und testikul{\"a}re Atrophie sowie eine reduzierte Lebenserwartung. Insgesamt zeigt diese Arbeit, dass neue molekulare Ans{\"a}tze wie NGS ein wertvolles Hilfsmittel in der FA-Diagnostik sind um bisher unklassifizierte Patienten einer Komplementationsgruppe zuordnen zu k{\"o}nnen. Zudem konnten mit Hilfe dieser Technik zwei neue Gene identifiziert werden. Deren Charakterisierung tr{\"a}gt zu einer Vervollst{\"a}ndigung und weiteren Aufkl{\"a}rung des FA/BRCA-DNA-Reparatur-Netzwerks bei.},
  subject      = {DNA Reparatur},
  language  = {de}
}
@article{JanschGuentherWaideretal.2018,
  author    = {Jansch, Charline and G{\"u}nther, Katharina and Waider, Jonas and Ziegler, Georg C. and Forero, Andrea and Kollert, Sina and Svirin, Evgeniy and P{\"u}hringer, Dirk and Kwok, Chee Keong and Ullmann, Reinhard and Maierhofer, Anna and Flunkert, Julia and Haaf, Thomas and Edenhofer, Frank and Lesch, Klaus-Peter},
  title     = {Generation of a human induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a 51-year-old female with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) carrying a duplication of SLC2A3},
  series = {Stem Cell Research},
  volume    = {28},
  journal   = {Stem Cell Research},
  doi       = {10.1016/j.scr.2018.02.005},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176654},
  pages     = {136-140},
  year      = {2018},
  abstract  = {Fibroblasts were isolated from a skin biopsy of a clinically diagnosed 51-year-old female attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) patient carrying a duplication of SLC2A3, a gene encoding neuronal glucose transporter-3 (GLUT3). Patient fibroblasts were infected with Sendai virus, a single-stranded RNA virus, to generate transgene-free human induced pluripotent stem cells (iPSCs). SLC2A3-D2-iPSCs showed expression of pluripotency-associated markers, were able to differentiate into cells of the three germ layers in vitro and had a normal female karyotype. This in vitro cellular model can be used to study the role of risk genes in the pathogenesis of ADHD, in a patient-specific manner.},
  language  = {en}
}
@article{HofrichterMojaradDolletal.2018,
  author    = {Hofrichter, Michaela A. H. and Mojarad, Majid and Doll, Julia and Grimm, Clemens and Eslahi, Atiye and Hosseini, Neda Sadat and Rajati, Mohsen and M{\"u}ller, Tobias and Dittrich, Marcus and Maroofian, Reza and Haaf, Thomas and Vona, Barbara},
  title     = {The conserved p.Arg108 residue in S1PR2 (DFNB68) is fundamental for proper hearing: evidence from a consanguineous Iranian family},
  series = {BMC Medical Genetics},
  volume    = {19},
  journal   = {BMC Medical Genetics},
  number    = {81},
  doi       = {10.1186/s12881-018-0598-5},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175755},
  year      = {2018},
  abstract  = {Background: Genetic heterogeneity and consanguineous marriages make recessive inherited hearing loss in Iran the second most common genetic disorder. Only two reported pathogenic variants (c.323G>C, p.Arg108Pro and c.419A>G, p.Tyr140Cys) in the S1PR2 gene have previously been linked to autosomal recessive hearing loss (DFNB68) in two Pakistani families. We describe a segregating novel homozygous c.323G>A, p.Arg108Gln pathogenic variant in S1PR2 that was identified in four affected individuals from a consanguineous five generation Iranian family. Methods: Whole exome sequencing and bioinformatics analysis of 116 hearing loss-associated genes was performed in an affected individual from a five generation Iranian family. Segregation analysis and 3D protein modeling of the p.Arg108 exchange was performed. Results: The two Pakistani families previously identified with S1PR2 pathogenic variants presented profound hearing loss that is also observed in the affected Iranian individuals described in the current study. Interestingly, we confirmed mixed hearing loss in one affected individual. 3D protein modeling suggests that the p.Arg108 position plays a key role in ligand receptor interaction, which is disturbed by the p.Arg108Gln change. Conclusion: In summary, we report the third overall mutation in S1PR2 and the first report outside the Pakistani population. Furthermore, we describe a novel variant that causes an amino acid exchange (p.Arg108Gln) in the same amino acid residue as one of the previously reported Pakistani families (p.Arg108Pro). This finding emphasizes the importance of the p.Arg108 amino acid in normal hearing and confirms and consolidates the role of S1PR2 in autosomal recessive hearing loss.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Haertle2018,
  author    = {Haertle, Larissa},
  title     = {Gestationsdiabetes und fetale Programmierung: Epigenetische Untersuchungen mit verschiedenen Next Generation Sequencing Techniken},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156465},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Eine intrauterine Gestationsdiabetes (GDM) Exposition induziert in den betroffenen Nachkommen eine lebenslang erh{\"o}hte Pr{\"a}disposition f{\"u}r metabolische und komplexe Erkrankungen. Die Krankheitssuszeptibilit{\"a}t wird dabei durch epigenetische Ver{\"a}nderungen vermittelt, die sich {\"u}ber die Regulation der Genaktivit{\"a}t auch auf das Expressionsniveau und den Ph{\"a}notypen auswirken. Um neue Gene zu finden, die eine Rolle in der fetalen Programmierung spielen, wurden in dieser Arbeit genomweite Methylierungsmuster von Nabelschnurbluten (FCBs) aus GDM-Schwangerschaften und Kontrollen miteinander verglichen. Mit Illumina Infinium HumanMethylation 450K Arrays konnten signifikante Gruppenunterschiede f{\"u}r insgesamt 65 CpG-Stellen (52 davon genassoziiert) festgestellt werden, die multiplem Testen standhielten. Mittels Pyrosequenzierung wurden vier dieser Kandidaten-Loci (ATP5A1, MFAP4, PRKCH, SLC17A4), sowie ein Gen aus der Literatur (HIF3A) genauer untersucht und die Effekte erfolgreich validiert. F{\"u}r das zugrundeliegende multivariate Regressionsmodell wurden die potenziellen St{\"o}rfaktoren Gestationsalter, kindliches Geschlecht und m{\"u}tterlicher BMI ber{\"u}cksichtigt. Der GDM-Effekt zeigte sich st{\"a}rker in der insulinbehandelten Subgruppe (I-GDM) als in der di{\"a}tisch behandelten (D GDM) und scheint insgesamt multifaktoriell bedingt zu sein, da viele Gene betroffen waren, jedoch alle mit einer vergleichsweise niedrigen Effekt-Gr{\"o}ße. Zus{\"a}tzlich konnten f{\"u}r den MEG3 Promotor, MEST und PEG3, drei von vier gepr{\"a}gten Genen, die mittels Deep Bisulfite Sequencings (DBS) analysiert wurden, ebenfalls signifikante Methylierungs-unterschiede zwischen der GDM- und Kontroll-Gruppe detektiert werden. Die identifizierten Gene stellen labile Zielregionen f{\"u}r die GDM-induzierte intrauterine Programmierung dar und k{\"o}nnen zuk{\"u}nftig n{\"u}tzliche Biomarker f{\"u}r Krankheitsdiagnosen und Prognosen sein. Mittels DBS k{\"o}nnen dar{\"u}ber hinaus Einzelmolek{\"u}l-Analysen durchgef{\"u}hrt werden, f{\"u}r die in differentiell methylierten Regionen (DMRs) anhand eines informativen SNPs die parentale Allel-Herkunft bestimmt und bei der Berechnung von Epimutationsraten einbezogen werden kann. Epimutationen wurde als solche gewertet, wenn sie ein > 50 \% abnormal (de)methyliertes Methylierungsprofil aufwiesen. Die DBS-Daten wurden mit zwei verschiedenen Sequenzierplattformen generiert (Roche GS Junior und Illumina MiSeq). F{\"u}r Zweitere wurde ein eigenes, unabh{\"a}ngiges Library-Pr{\"a}parations-Protokoll entwickelt. In Nabelschnurblut, adultem Blut und Viszeralfett wurden f{\"u}r die paternal exprimierte MEST Promotor DMR und die maternal exprimierte MEG3 intergenic (IG) DMR hohe Epimutationsraten f{\"u}r das jeweils unmethylierte Allel detektiert. Die gepr{\"a}gten (methylierten) Allele wiesen dagegen nur niedrige Epimutationsraten auf. Da MEST und MEG3 invers gepr{\"a}gte Gene sind, war die Hypermethylierung des nicht gepr{\"a}gten Allels (HNA) demnach unabh{\"a}ngig von der parentalen Allel-Herkunft. Die HNA scheint außerdem erst nach der Fertilisation aufzutreten, da in Spermien nur sehr wenige Epimutationen gefunden wurden. F{\"u}r die sekund{\"a}re MEG3 Promotor DMR (deren Pr{\"a}gung von der prim{\"a}ren MEG3 IG-DMR reguliert wird) wurde ein deutlich schw{\"a}cherer, wenngleich signifikanter HNA-Effekt im FCB gemessen, f{\"u}r die paternal exprimierte PEG3 Promotor DMR konnte dagegen kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden parentalen Epimutationsraten festgestellt werden. Der HNA-Effekt f{\"u}r die MEST DMR, MEG3 IG-DMR und MEG3 Promotor DMR war weder mit GDM noch mit Adipositas assoziiert und zeigte allgemein eine große interindividuelle Varianz. Die Aufrechterhaltung differenzieller Methylierungsmuster in Imprinting Kontrollregionen (ICRs) scheint in manchen Entwicklungs-Zeitspannen von großer Bedeutung und damit streng kontrolliert zu sein, sp{\"a}ter jedoch redundant zu werden, was sich in der Anreicherung von stochastischen sowie umweltinduzierten Fehlern auf dem nicht gepr{\"a}gten Allel {\"a}ußern kann. HNA-suszeptible gepr{\"a}gte Gene {\"a}hneln in mancherlei Hinsicht metastabilen Epiallelen. Diese Studie zeigt, dass sowohl stochastische Faktoren als auch Umweltstimuli w{\"a}hrend der fr{\"u}hen embryonalen Entwicklung u.a. {\"u}ber HNA-Effekte gepr{\"a}gte Gen-Netzwerke programmieren, die in Wachstumsprozesse involviert sind. Um tiefere Einblicke in allelspezifische Pr{\"a}gungsprofile zu erhalten, w{\"a}ren umfangreiche DBS HNA-L{\"a}ngsschnittstudien aller 50-100 human gepr{\"a}gten Gene in unterschiedlichen Gewebetypen und Differenzierungsstadien w{\"u}nschenswert.  },
  subject      = {Schwangerschaftsdiabetes},
  language  = {de}
}