@phdthesis{MontaggebKukielka2018,
  author    = {Montag [geb. Kukielka], Gracia Anna},
  title     = {Rolle des Differenzierungszustandes f{\"u}r die Empfindlichkeit von S{\"a}ugerzellen gegen{\"u}ber genotoxischen Agenzien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164670},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden die Einfl{\"u}sse verschiedener genotoxischer Substanzen auf S{\"a}ugertierzellen untersucht. Da ein Organismus der Ontogenese unterliegt und sich Zellen aus Stamm- und Vorl{\"a}uferzellen entwickelt, gilt es diese urspr{\"u}nglichen Zellen vor {\"a}ußeren Einfl{\"u}ssen zu sch{\"u}tzen. Da bisher kaum Untersuchungen von Zellen in verschiedenen Differenzierungsstadien durchgef{\"u}hrt wurden, wurden unter Verwendung vieler unterschiedlicher biologischer Endpunkte Effekte auf die Vitalit{\"a}t, Proliferation, Mitose und Apoptose dieser Zellen untersucht. Zudem erfolgte eine Interpretation der Ausbildung von Mikrokernen, Entstehung von DNS-Sch{\"a}den und der zugrundeliegenden Reparaturmechanismen. So konnte mit Hilfe der Untersuchungen der h{\"a}matopoetischen Stammzellen und der TK6-Zellen postuliert werden, dass h{\"a}matopoetische Stammzellen weitestgehend weniger empfindlich gegen{\"u}ber Zytostatika (Doxorubicin, Vinblastin, Methylmethansulfonat und Mitomycin C) sind als die lymphoblastoide Zelllinie TK6, welche in der Entwicklungshierarchie den Stammzellen folgt. Die Bef{\"u}rchtung, dass der Mikrokerntest in immortalisierten TK6-Zellen als Grundlage f{\"u}r Genotoxizit{\"a}tsuntersuchungen nicht gen{\"u}gen w{\"u}rden, konnte mit Hilfe der Versuchsergebnisse dieser Arbeit widerlegt werden. Die Ergebnisse belegen, dass der Mikrokerntest in TK6-Zellen relevant ist, da TK6-Zellen empfindlicher auf genotoxische Agentien im Vergleich zu h{\"a}matopoetischen Stammzellen reagieren. Bei der Untersuchung der Leuk{\"a}miezelllinie HL-60 wurden die Effekte klassischer (Vinblastin, Vincristin, Vinflunin und Vinorelbin) mit neu synthetisierten Vinca-Alkaloiden (4-Chlorochablastin, 4-Chlorochacristin, 16a, 17b und 18a) verglichen. Vinca-Alkaloide werden sehr h{\"a}ufig mit Nebenwirkungen, wie Neuropathien assoziiert, welche w{\"a}hrend einer Chemotherapie oftmals zu Therapieabbr{\"u}chen durch die Patienten f{\"u}hren. Aus diesem Grund war es erstrebenswert, neuartige Vinca-Alkaloide zu entwickeln, welche weniger Nebenwirkungen aber zugleich eine {\"a}hnliche Wirksamkeit aufweisen. Obwohl die Potenz der neuen Substanzen niedriger war als bei Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin, zeigte ein Teil eine {\"a}hnliche Wirkung wie das Vinca-Alkaloid Vinflunin auf die Krebszelllinie HL-60 auf. Die Ergebnisse diese Arbeit k{\"o}nnen als erste Indikation in vitro genommen werden, dass sich diese Substanzen in der Krebstherapie als wirksam erweisen k{\"o}nnten und nach weiteren Ergebnissen in vivo als therapeutische Alternativen in Betracht gezogen werden. Auch bei der vergleichenden Untersuchung von exponentiell wachsenden mit differenzierten Zelllinien konnten Unterschiede detektiert werden. Die Zelllinie HT-22, welche selbst keine Krebszelllinie ist, zeigte nach Differenzierung zu nicht exponentiell wachsenden Zellen eine erh{\"o}hte Empfindlichkeit gegen{\"u}ber dem Alkylanz Methylmethansulfonat, was auf einer verminderten Basenexzisionsreparatur beruhen k{\"o}nnte. Auch die differenzierte Form der Adenokarzinom-Zelllinie CaCo2 zeigte eine gesteigerte Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber dem Topoisomerase II-Inhibitor Etoposid auf, wohingegen der unselektive Topoisomerase II-Hemmer Doxorubicin keinen Effekt aufwies. Um den Sachverhalt zu kl{\"a}ren ob die festgestellten Unterschiede auf das Enzym Topoisomerase II zur{\"u}ckzuf{\"u}hren oder zellartspezifisch waren, wurden weitere Analysen der Zelllinien HL-60 und deren differenzierten Zellart durchgef{\"u}hrt. Auch hier konnten signifikante Unterschiede bei der Einzelzellgelelektrophorese nach Behandlung mit Doxorubicin und Etoposid festgestellt werden. Neben den in dieser Arbeit nachgewiesenen Unterschieden bei der Reparatur zwischen den Zelltypen, k{\"o}nnten aber auch weitere Faktoren zu Varianzen f{\"u}hren und die Mutagenit{\"a}tsforschung beeinflussen. Folglich ist davon auszugehen, dass zuk{\"u}nftige Testungen bei der pharmakologischen Substanzentwicklung in verschiedenen Zellsystemen von N{\"o}ten sind, bevor neue Substanzen zugelassen werden. Alles in allem konnte die Komplexit{\"a}t der Ergebnisse zwischen Zellen der verschiedenen Differenzierungsstadien in dieser Arbeit aufgezeigt werden. Deswegen sollte auch bei weiteren Forschungsvorhaben insbesondere ein Augenmerk auf den Differenzierungszustand der zu untersuchenden Zellpopulation geworfen werden.},
  subject      = {S{\"a}ugetiere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Cirkel2018,
  author    = {Cirkel, Nanett Christin},
  title     = {Beeinflussung des oxidativen Stress-Status in einem Rattenmodell: Effekt von Selenmangel auf Niere und Leber},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163631},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das Spurenelement Selen und Vitamin E reduzieren reaktive Sauerstoff Spezies (ROS). Bei Mangel dieser wichtigen Stoffe erh{\"o}ht sich die Konzentration an ROS und der oxidative Stress steigt. Unter erh{\"o}hten ROS entstehen vermehrt DNA-Sch{\"a}den und Lipidperoxidationen. Das ROS Wasserstoffperoxid wird zu Wasser {\"u}ber das Enzym Gluthationperxoidase reduziert. Dessen Aktivit{\"a}t steigert Selen um den Faktor 100-1.000. Das Aktivit{\"a}tsmaximum des Enzyms liegt bei einer t{\"a}glichen Selenaufnahme von 60-80 Mikrogramm/Tag. Dadurch wird die Menge an ROS reduziert und der oxidative Stress in der Zelle nimmt ab. Vitamin E fungiert als Radikalf{\"a}nger. Sein Derivat alpha- Tocopherol besitzt die h{\"o}chste antioxidative Wirkung und kann Lipidperoxidationen unterbrechen. Die vorliegende Arbeit untersucht Auswirkungen von oxidativem Stress, den ein Mangel von Selen und Vitamin E in der Nahrung bei 6 Monate und 12 Monate alten Tieren auf Leber und Niere verursacht. Der Nachweis von oxidativem Stress erfolgte {\"u}ber sogenannte Hitzeschockproteine HSP70 und H{\"a}moxygenase 1. HSP 70 wird auch unter physiologischen Bedingungen exprimiert. Es wirkt als Chaperon und ist u.a. f{\"u}r die korrekte Faltung und Stabilisierung von Proteinen zust{\"a}ndig. Die Versuche zeigten, dass im Alter in der Niere die HSP70 Konzentration ansteigt und die Zelle unter vermehrtem oxidativen Stress leidet. Entsprechende Literaturergebnisse wurden best{\"a}tigt. Die H{\"a}moxygenase 1 (HO-1) ist ein Schl{\"u}sselenzym, das vermehrt bei oxidativem Stress gebildet wird. Hoch reaktionsfreudige und freie Blutbestandteile katalysiert die H{\"a}moxygenase. Einen Abfall der HO- 1 Konzentration zeigten Untersuchungen von Leber und Niere bei Selen, - Vitamin E Mangel und h{\"o}herem Lebensalter. Gr{\"u}nde f{\"u}r die verminderte Expression sind noch wenig erforscht. Die vermehrte Anreicherung von Superoxidanionradikalen wurde in den Geweben von Leber und Niere {\"u}ber Dihydroethidium (DHE) F{\"a}rbung nachgewiesen. Die Hypothese wurde best{\"a}tigt, dass bei Selen, -Vitamin E Mangelnahrung und h{\"o}herem Alter vermehrter oxidativer Stress entsteht. Selenmangel beg{\"u}nstigt die Entstehung verschiedener Krankheiten, z.B. Krebs, koronale Herzerkrankung und vor allem die Keshan-Krankheit, die den Herzmuskel bef{\"a}llt. Selen nimmt positiven Einfluss auf K{\"o}rperfunktionen: Fertilit{\"a}t, embryonalen Entwicklung und Entwicklung eines Neugeborenen. Einige Fragen bleiben ungekl{\"a}rt: Welche physiologischen Entwicklungsprozesse f{\"o}rdert Selen? Nimmt Selen eine wichtige Funktion bei der Befruchtung der Eizelle ein? Wie beeinflusst Selen die Entwicklung des Gehirns? Dem Spurenelement Selen kommen offensichtlich neben seiner Bedeutung zur Minderung des oxidativen Stresses noch weitere wichtige Funktionen zu, die bisher wenig untersucht wurden.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}