@phdthesis{Reiber2015,
  author    = {Reiber, Christoph},
  title     = {Bedeutung der Stammzellmarker LgR5 und DCAMKL-1 f{\"u}r die Pathogenese des Adenokarzinoms im distalen {\"O}sophagus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-136556},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression zweier intestinaler Stammzellmarker, LgR5 und DCAMKL-1, im {\"o}sophagealen Adenkarzinom mit und ohne Barrett-{\"O}sophagus in Bezug auf die Stammzellhypothese untersucht. Die Untersuchungen fanden an chirurgischen Resektaten und an {\"o}sophagealen Adenokarzinomzellen der Zelllinie OE-33 statt. Die Gewebeproben waren bei Operationen zur prim{\"a}ren Entfernung von {\"O}sophaguskarzinomen gewonnen worden und stammten von Patienten, die keine neoadjuvante antineoplastische Therapie erhalten hatten. Wurde auf den Gewebeschnitten neben dem Karzinomgewebe Barrett-Mukosa identifiziert, wurde das Karzinom als „Adenokarzinom mit Barrett-Epithel" („EAC mit BE"; n = 41) klassifiziert, anderenfalls als „Adenokarzinom ohne Barrett-Epithel" („EAC ohne BE"; n = 19). Die Identifikation der Barrett-Mukosa fand mikroskopisch und immunhistologisch (Marker: Cdx2) statt. Zur Expressionsanalyse f{\"u}hrten wir immunhistochemische F{\"a}rbungen mit Antik{\"o}rpern gegen LgR5 und DCAMKL-1 durch. Analysen auf Genebene fanden mittels RT-PCR statt. Es wurden Immunfluoreszenz-Doppelf{\"a}rbungen mit LgR5 und dem Proliferationsmarker Ki-67 angefertigt. Die Ergebnisse wurden mit dem Tumorstadium und den 5-Jahres-{\"U}berlebensraten korreliert. Eine LgR5-Expression wurde in 35 der 41 (85 \%) Adenokarzinome mit Barrett- Epithel und in 16 der 19 (84\%) Adenokarzinome ohne Barrett-Epithel gefunden. Der Anteil der LgR5-positiven Zellen lag bei den Adenokarzinomen mit Barrett Epithel bei 15 \%, im angrenzenden Barrett-Epithel bei 32 \% und bei den Adenokarzinomen ohne Barrett-Epithel bei 13 \%. Karzinome mit und ohne Barrett-Epithel wiesen damit eine nicht signifikant unterschiedliche LgR5- Expression auf. Die Expression im Barrett-Epithel war im Vergleich dazu erh{\"o}ht. Die Ergebnisse der RT-PCR auf mRNA-Ebene best{\"a}tigten die im Vergleich zum Adenokarzinomgewebe h{\"o}here LgR5-Expression im Barrett-Epithel (p = 0,0159). F{\"u}r DCAMKL-1 zeigten sich durchweg negative F{\"a}rbeergebnisse. Mittels Immunfluoreszenz-Doppelf{\"a}rbungen mit Antik{\"o}rpern gegen LgR5 und Ki-67 ließen sich drei Zellpopulationen identifizieren: LgR5-positive, nicht proliferierende Zellen (LgR5+ / Ki-67-), LgR5-negative, proliferierende Zellen (LgR5- / Ki-67+) und wenige proliferierende, LgR5-positive Zellen (LgR5+ / Ki-67+). Bei der kleinen Subpopulation LgR5-positiver, proliferierender Zellen k{\"o}nnte es sich um Krebsstammzellen handeln. Die proliferierenden, LgR5- negativen Zellen k{\"o}nnen eher mit dem Modell der klonalen Selektion erkl{\"a}rt werden. Unsere Ergebnisse scheinen daher gut zu dem aktuellen Verst{\"a}ndnis der Pathogenese des {\"o}sophagealen Adenokarzinoms zu passen, wobei das Modell der klonalen Selektion mit der Hypothese der Krebsstammzellen kombiniert wird. Eine h{\"o}here LgR5-Expression war in der univariaten Analyse mit einem schlechteren {\"U}berleben assoziiert. Patienten mit einem hohen Prozentsatz an LgR5-positiven Zellen wiesen eine schlechtere Prognose auf verglichen mit Patienten mit einem niedrigeren Prozentsatz LgR5-positiver Zellen. Dieser Zusammenhang gilt f{\"u}r Zellen sowohl im Karzinomgewebe als auch im Barrett-Epithel. Wir haben gezeigt, dass der intestinale Stammzellmarker LgR5 - im Gegensatz zu DCAMKL-1 - im {\"o}sophagealen Adenokarzinom exprimiert wird. Die Expression scheint unabh{\"a}ngig vom Vorhandensein einer Barrett-Mukosa zu sein. M{\"o}glicherweise ist eine h{\"o}here Expression mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Unsere Ergebnisse sind mit einem Modell f{\"u}r die Pathogenese des {\"o}sophagealen Adenokarzinoms vereinbar, das auf Krebsstammzellen basiert. LgR5 k{\"o}nnte dabei helfen, diese zu identifizieren. Das Aufzeigen neuer Ansatzpunkte f{\"u}r zielgerichtete Therapien k{\"o}nnte dabei helfen, neue wirksame Methoden zur Behandlung des {\"o}sophagealen Adenokarzioms zu entwickeln.},
  subject      = {{\"O}sophaguskarzinom},
  language  = {de}
}