@phdthesis{Firnschild2007,
  author    = {Firnschild, Andreas},
  title     = {Verbesserung der Endothelfunktion bei herzinsuffizienten Ratten durch den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26194},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden die Wirkungen einer 10-w{\"o}chigen Therapie mit dem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor Rosuvasta-tin auf die endotheliale Funktion, die Stickstoffmonoxid (NO)-Bioverf{\"u}gbarkeit und die Phosphorylierung des „vasodilator-stimulated phosphoprotein" (VASP) in Thrombozy-ten im Rattenmodell der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) nach Koronarligatur un-tersucht. Die Phenylephrin-induzierte Vasokonstriktion war in Gef{\"a}ßringen von Versuchstieren mit CHF im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffizienz deutlich verst{\"a}rkt, was sich auf eine Reduktion der tonischen NO-Freisetzung in Aortenringen von CHF-Ratten zur{\"u}ck-f{\"u}hren ließ. Die Behandlung mit Rosuvastatin erh{\"o}hte die NO-Freisetzung und normali-sierte die gesteigerte Kontraktionsantwort bei CHF-Tieren. Die durch Acetylcholin in-duzierte endothelabh{\"a}ngige Vasorelaxation war bei CHF signifikant beeintr{\"a}chtigt und wurde durch die Behandlung mit Rosuvastatin ebenfalls deutlich verbessert. Da sich keine Unterschiede in der endothelunabh{\"a}ngigen Relaxation nach Gabe eines NO-Donors zwischen den Untersuchungsgruppen zeigten, ist die Reduktion der Acetylcho-lin-Antwort demnach eindeutig endothelial bedingt und l{\"a}sst sich nicht auf eine vermin-derte NO-Sensitivit{\"a}t der Muskelzellen zur{\"u}ckf{\"u}hren. Diese endotheliale Dysfunktion scheinen Statine zumindest teilweise normalisieren zu k{\"o}nnen. Die Bildung von Super-oxidanionen in Aorten von CHF-Tieren war im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffi-zienz signifikant gesteigert. Durch chronische Therapie mit Rosuvastatin konnte dies signifikant reduziert werden. Passend hierzu war die intraluminale NO-Bioverf{\"u}gbarkeit, gemessen als basale VASP-Phosphorylierung an Ser239 in Thrombo-zyten, bei CHF-Tieren erniedrigt und wurde durch die Rosuvastatin-Behandlung nor-malisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es durch chronische Therapie mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Steigerung der NO-Bioverf{\"u}gbarkeit und damit zu einer Verbesserung der Endothelfunktion bei Ratten mit Herzinsuffizienz kommt.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schultheiss2009,
  author    = {Schultheiß, Maximilian},
  title     = {Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase hemmt die Mobilisation und Funktion endothelialer Progenitorzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35835},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Eine Sch{\"a}digung des Endothels ist fr{\"u}h nachweisbar in der Pathogenese kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen. Beim Diabetes mellitus f{\"u}hrt die Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) durch Bildung von Superoxidanionen (O2-) anstatt von Stickstoffmonoxid (NO) zu einer gesteigerten Produktion an reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und zu einer Sch{\"a}digung des Endothels. Bei der Endothelregeneration spielen die k{\"u}rzlich entdeckten endothelialen Progenitorzellen (EPCs) eine entscheidende Rolle. F{\"u}r deren Mobilisierung und volle Funktionalit{\"a}t ist die eNOS von essentieller Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, daß die beim Diabetes mellitus bekannte Entkopplung der eNOS auch eine wichtige Rolle bei der verminderten Mobilisierung und Dysfunktion von EPCs spielen k{\"o}nnte. Bei Patienten mit Typ-II Diabetes waren die EPC-Spiegel im Blut deutlich vermindert, die EPCs von diabetischen Patienten produzierten mehr O2- und ihre Funktion war im Vergleich zu den EPCs von Kontrollen eingeschr{\"a}nkt. Die gest{\"o}rte Funktion der EPCs ließ sich durch eine Blockade der NOS mit NG-nitro-L-Arginin (L-NNA) zu einem großen Teil wiederherstellen. Gleichzeitig war dies auch mit einer verminderten O2--Produktion verbunden. In kultivierten EPCs f{\"u}hrte die Inkubation mit Glukose zu einer vermehrten O2-- Produktion und einer verminderten Migrationsf{\"a}higkeit. Die Proteinkinase C scheint hierbei mechanistisch {\"u}ber eine Aktivierung der NADPH-Oxidase (NOX) von Bedeutung zu sein. Die durch Glukose hervorgerufene gesteigerte O2--Generierung resultiert in verminderten intrazellul{\"a}ren Tetrahydrobiopterin (BH4) -Spiegeln, dem wahrscheinlich entscheidenden pathophysiologischen Mechanismus bei der eNOS-Entkopplung. Nach exogener Zufuhr von BH4 kam es zu einer signifikanten Funktionsverbesserung der EPCs und einer deutlich verminderten O2--Produktion. Im Tiermodell des Diabetes wurden EPC-mobilisierende Mechanismen untersucht. Bei Ratten wurde durch Streptozotozininjektion ein Typ-I-Diabetes hervorgerufen. Bei diesen Tieren konnten ebenso wie bei den diabetischen Patienten verminderte EPC-Spiegel nachgewiesen werden. Ursache hierf{\"u}r k{\"o}nnte eine Entkopplung der eNOS im Knochenmark sein. Hier zeigte sich eine gesteigerte O2--Produktion, welche durch eine NOS-Blockade mittels L-NNA teilweise reversibel war. Wahrscheinlich sind die auf die Entkopplung der eNOS zur{\"u}ckzuf{\"u}hrende verminderte EPC-Mobilisierung und -Funktion mitbestimmende Faktoren in der Pathogenese von vaskul{\"a}ren Komplikationen beim Diabetes mellitus.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Werner2013,
  author    = {Werner, Lennart},
  title     = {Einfluss der pharmakologischen Langzeittherapie mit dem sGC-Aktivator Ataciguat auf die Endotheliale Dysfunktion und Thrombozytenaktivierung bei Herzinsuffizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104176},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die vorliegende Studie befasst sich mit der medikament{\"o}sen Langzeittherapie der Endotheldysfunktion im Rahmen der klinisch manifesten Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt mit dem sGC-Aktivator Ataciguat. Im Rahmen der chronischen Herzinsuffizienz nach abgelaufenem Myokardinfarkt kommt es als Folge der eingeschr{\"a}nkten linksventrikul{\"a}ren Funktion und der verminderten Schubspannung am Gef{\"a}ßendothel zur Endotheldysfunktion. Die Vasodynamik ger{\"a}t aus dem Gleichgewicht und f{\"u}hrt zur erniedrigten Bioverf{\"u}gbarkeit von NO, zur verminderten Expression des NO-synthetisierenden Enzyms (eNOS) und zur Entkopplung der eNOS. Dieses als „eNOS-uncoupling" bekannte Ph{\"a}nomen f{\"u}hrt zur vermehrten Bildung von reaktiven Sauerstoffradikalen, welche den oxidativen Stress auf das besch{\"a}digte Endothel erh{\"o}hen. Die reaktiven Sauerstoffradikale oxidieren zus{\"a}tzlich in den glatten Muskelzellen die l{\"o}sliche Guanylatzyklase und reduzieren somit die Vasodilatation. Verschiedene neurohumerale Systeme beeinflussen das Gleichgewicht zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven Substanzen am Endothel und somit die Endothelfunktion. Diese neurohumeralen Systeme spielen wichtige Rollen in der aktuellen medikament{\"o}sen Therapie der chronischen Herzinsuffizienz und bieten zahlreiche verschiedene Therapieoptionen. Ein relativ neuartiger Therapieansatz beinhaltet die medikament{\"o}se Therapie mit sogenannten sGC-Aktivatoren, einer Wirkstoffklasse, die durch direkte Interaktion mit der l{\"o}slichen Guanylatzyklase sowohl die Bildung von Sauerstoffradikalen verringert, als auch die NO-Sensibilit{\"a}t am Gef{\"a}ßendothel verbessert. Hierzu geh{\"o}rt auch das in dieser Studie untersuchte Ataciguat. Neben den direkten, „endothel-abh{\"a}ngigen" Effekten am Gef{\"a}ßendothel beeinflußt Ataciguat {\"u}ber die sogenannten „endothel-unabh{\"a}ngigen Effekte" die Funktion der Blutpl{\"a}ttchen, welche im Rahmen der Herzinsuffizienz durch die verminderte Bioverf{\"u}gbarkeit von NO eine vermehrte Aktivierung und Adh{\"a}sion erfahren. Die Folge sind erh{\"o}hte Risiken f{\"u}r thrombembolische Ereignisse und die Formation artherosklerotischer L{\"a}sionen. Ataciguat vermindert diese Risiken. Mit den Ergebnissen dieser Studie konnten sowohl die endothel-abh{\"a}ngigen als auch die endothel-unabh{\"a}ngigen Effekte der medikament{\"o}sen Langzeittherapie mit Ataciguat im experimentellen Modell der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt best{\"a}tigt werden.},
  subject      = {Endothel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wunderlich2005,
  author    = {Wunderlich, Christoph Carl},
  title     = {Bedeutung des EndothelinB-Rezeptors f{\"u}r Endothelfunktion und Blutdruckregulation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15591},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Bei den Endothelinen, einer Familie bestehend aus 21-Aminos{\"a}ure-Peptiden, handelt es sich um potente Vasokonstriktoren, die mit der Pathogenese verschiedener kardiovaskul{\"a}rer Krankheiten (z.B. Hypertonie) in Verbindung gebracht werden. Die Wirkung der Endotheline wird durch zwei G-Protein-gekoppelte, transmembran lokalisierte Rezeptoren (ETA- und ETB-Rezeptor) vermittelt [26;27]. Die Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur exprimieren haupts{\"a}chlich ETA-Rezeptoren, die den direkten vasokonstriktorischen Effekt der Endotheline {\"u}bertragen [87], wohingegen Endothelzellen {\"u}berwiegend ETB-Rezeptoren exprimieren, die eine Endothel-abh{\"a}ngige Vasodilatation mittels NO und Prostacyclin vermitteln. Die Tatsache, dass M{\"a}use, denen der EndothelinB-Rezeptor fehlt kurz nach Geburt an den Folgen einer kongenitalen intestinalen Aganglionose versterben [204-206], erschwerte bisher die Untersuchung des ETB-Rezeptors durch dieses Versuchsmodell. {\"U}berlebensf{\"a}hige, ETB-Rezeptor defiziente M{\"a}use konnten jedoch durch den Einsatz eines Dopamin-Hydroxylase-ETB-Transgens gez{\"u}chtet werden [159]. Ziel dieser Arbeit war es, am ETB-Rezeptor defizienten Maus-Modell die Bedeutung des ETB-Rezeptors f{\"u}r die Endothelfunktion und f{\"u}r die Pathogenese einer Salz-induzierten Hypertonie zu untersuchen. Dazu wurden ETB-ko-M{\"a}use mit einem absoluten Mangel an vaskul{\"a}ren ETB-Rezeptoren parallel zu ihren Wildtyp Geschwistertieren f{\"u}r 15 Tage bei jeweiliger F{\"u}tterung eines Salz-angereicherten (4\% NaCl) bzw. eines Standard-Futters (0,2\% NaCl) gehalten. Der systolische Blutdruck wurde alle 5 Tage unblutig mittels Tail-Cuff-Methode gemessen. An Tag 15 erfolgte nach thorako-abdominaler Er{\"o}ffnung und Entnahme der Aorta die Untersuchung der Endothel-abh{\"a}ngigen und -unabh{\"a}ngigen Gef{\"a}ßreaktion als Dosis-abh{\"a}ngige Relaxation an isolierten vorgespannten Segmenten der Aorta descendens auf Acetylcholin bzw. Natrium-Nitroprussid in der Organkammer. Es folgte die Analyse der Dosis-abh{\"a}ngigen Kontraktion der isolierten Gef{\"a}ßringe auf Endothelin-1 mit und ohne Vorinkubation mit spezifischen ETA- und ETB-Rezeptor-Antagonisten. Des Weiteren wurde die Dosis-abh{\"a}ngige Kontraktion auf Norepinephrin ermittelt. Zu Beginn der Studie konnte in Bezug auf die Blutdruckmessung kein Unterschied der systolischen Blutdruckwerte zwischen den ETB-ko-M{\"a}usen und deren Wildtyp Geschwistertieren detektiert werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Verlauf der Studie nur innerhalb der Gruppe der ETB-ko-M{\"a}use belegt werden. Hierbei war der systolische Blutdruck der ETB-ko-M{\"a}use unter erh{\"o}hter Salzzufuhr (4\% NaCl) signifikant erh{\"o}ht, sowohl gegen{\"u}ber den Wildtyp Geschwistertieren unter F{\"u}tterung mit Salz-angereichertem Futter (4\% NaCl) als auch gegen{\"u}ber den ETB-ko-M{\"a}usen und deren Wildtyp Geschwistertieren unter F{\"u}tterung mit Standard-Futter (0,2\% NaCl). Insofern bedingt der Defekt des ETB-Rezeptors nicht automatisch die Entwicklung einer Hypertonie. In der vorliegenden Versuchsreihe bedarf es f{\"u}r eine Ausbildung einer Hypertonie zus{\"a}tzlich zur ETB-Rezeptor-Defizienz noch eines weiteren Faktor in Form einer erh{\"o}hten Salzaufnahme. Die Endothel-abh{\"a}ngige Relaxation der ETB-ko-M{\"a}usen war unabh{\"a}ngig vom Salzgehalt der Nahrung gegen{\"u}ber ihren Wildtyp Geschwistertieren signifikant reduziert. Daraus l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass die Salz-induzierte Hypertonie in diesem Modell nicht in urs{\"a}chlichem Zusammenhang mit der endothelialen Dysfunktion steht. Die Evaluation des Einflusses weiterer Mechanismen auf die Pathogenese der Salz-induzierten Hypertonie, wie beispielsweise des Natriumstoffwechsels in der Niere, bedarf zus{\"a}tzlicher Studien.},
  language  = {de}
}