@phdthesis{Becher2006,
  author    = {Becher, Jan},
  title     = {Untersuchung des Calcineurin Signalweges bei der Myokardhypertrophie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21889},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Myokardhypertrophie ist eine Anpassungsreaktion des Herzens auf verschiedene pathologische Stimuli wie der arteriellen Hypertonie, Herzklappen-Vitien, Myokardinfarkt, endokrine Stoffwechselst{\"o}rungen sowie Mutationen von Genen kontraktiler Proteine. Die Antwort der Herzmuskelzelle auf einen hypertrophen Reiz ist gekennzeichnet durch ein verst{\"a}rktes Zellwachstum ohne Zellteilung und auf molekularer Ebene durch die Induktion fetaler kardialer Gene kontraktiler Proteine. Auch wenn {\"u}ber den klinischen Aspekt der Myokardhypertrophie bereits ein umfangreiches Wissen vorliegt, wurden Details {\"u}ber die bei der Hypertrophie ablaufenden intrazellul{\"a}ren Signalwege erst in den letzten Jahren entdeckt. Der Calcineurin/NFAT Signalweg ist bei der Entstehung der Herzhypertrophie von großer Bedeutung. Die Aktivierung der Ca²+-Calmodulin-abh{\"a}ngigen Phosphatase Calcineurin f{\"u}hrt zur einer Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NFAT. Dies erlaubt die nukle{\"a}re Translokation, was zur einer Induktion von Genen f{\"u}hrt, welche an der Entstehung der Myokardhypertrophie beteiligt sind. Nach dem heutigen Verst{\"a}ndnis ben{\"o}tigt die Aktivierung des Calcineurin/NFAT-Signalweges die Bindung von Calmodulin sowie dauerhaft erh{\"o}hte Ca²+-Spiegel. Die Folge der Calcineurinaktivierung ist eine strukturelle Ver{\"a}nderung mit einem Shift der C-terminalen Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne, so dass das aktive Phosphatase-Zentrum freigegeben wird. In dieser Arbeit untersuchen wir einen Mechanismus der gezielten proteolytischen Abspaltung der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne, welcher ebenfalls zu einer Enzymaktivierung f{\"u}hrt. Die Stimulation von Ratten-Kardiomyozyten mit Angiotensin II f{\"u}hrte zu einer Erh{\"o}hung der Calpain-Aktivit{\"a}t, was eine proteolytische Abspaltung der autoinhibitorischen Dom{\"a}ne von Calcineurin bedingte. Durch die Blockierung von Calpain konnte die Proteolyse verhindert werden. Die Calcineurin-Aktivit{\"a}t war nach Angiotensin II-Stimulation erh{\"o}ht (310±29\%) und bleib auch nach Wegnahme des Stimulus auf erh{\"o}htem Niveau (214±17\%). Wurde dem Medium w{\"a}hrend der Stimulation Calpain-Inhibitor hinzu gegeben, kam es nach Wegnahme des Angiotensin II-Stimulus zu einem deutlichen Absinken (110±19\%) der Calcineurin-Aktivit{\"a}t. An Hand von immunhistochemischen F{\"a}rbungen und von Transfektionsversuchen mit einem GFP-fusionierten Calcineurin konnte gezeigt werden, dass die Angiotensin II-Stimulation eine nukle{\"a}re Translokation von Calcineurin bewirkt. Die Calpain-Blockierung und somit die Unterdr{\"u}ckung des Calpain vermittelten Verdaus von Calcineurin erlaubt es diesem, den Zellkern wieder zu verlassen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Angiotensin II-Stimulation der Kardiomyozyten zu einer Erh{\"o}hung der Calpain-Aktivit{\"a}t f{\"u}hrt. Diese wiederum bedingt eine proteolytische Abspaltung der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne von Calcineurin. Die Folge ist eine erh{\"o}hte Calcineurin-Aktivit{\"a}t, was eine nukle{\"a}re Translokation von Calcineurin ausl{\"o}st. Nach dem Verlust der Autoinhibitorischen Dom{\"a}ne ist Calcineurin dauerhaft aktiv und nukle{\"a}r lokalisiert, sogar nach Wegnahme des Hypertrophie-ausl{\"o}senden Stimulus.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kupfer2007,
  author    = {Kupfer, Tobias Johannes},
  title     = {Die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am konditionalen Knock-Out-Mausmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22695},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Integrine sind heterodimere, transmembran{\"o}se, ubiquit{\"a}r vorkommende Glycoproteinrezeptoren, die aus einer alpha und einer beta Untereinheit bestehen und die Extrazellul{\"a}rmatrix {\"u}ber verschiedene Signalwege mit dem Zytoskelett verbinden. In dieser Arbeit wurde die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am herzspezifischen konditionalen beta-1-Integrin Knock Out Mausmodell mit morphologischen, histologischen, echokardiographischen, proteinanalytischen und immunhistochemischen Essungen und Methoden untersucht. H{\"a}modynamische Druckbelastung des Myokards ausgel{\"o}st durch transversales Aortic Banding f{\"u}hrte bei den Knock Out Tieren verglichen mit Kontrolltieren zu folgenden Ergebnissen: erh{\"o}hte postoperative Mortalit{\"a}t, Reduktion der linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie und Kontraktilit{\"a}t, Reduktion der Src-Aktivit{\"a}t bei unver{\"a}nderter FAK-Aktivit{\"a}t sieben Tage postoperativ, sowie Reduktion der Erk 1/2 und P38 MAP Kinase Aktivit{\"a}t zwei, aber nicht sieben Tage postoperativ. Immunhistochemisch konnten das beta-1-Integrin, FAK und Src in der Kardiomyozytenmembran, im Gef{\"a}ßendothel und teilweise in den Disci Intercalares nachgewiesen werden. Die enorme Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Hypertrophieentstehung konnte somit bei M{\"a}usen in vivo gezeigt werden. F{\"u}r ein vollkommenes Verst{\"a}ndnis der molekularen Zusammenh{\"a}nge im hypertrophierenden Myokard bedarf es allerdings noch weiterer intensiver Forschung.},
  language  = {de}
}