@phdthesis{Schroeder2005,
  author    = {Schr{\"o}der, Dominic},
  title     = {Modulation der Expression des antimikrobiellen Peptids LL-37 in humanen Kolonepithelzellen und Monozyten durch PPAR-Liganden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18532},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Der menschliche Organismus muss sich permanent mit pathogenen und nicht pathogenen Krankheitserregern auseinandersetzen. Hierzu stehen ihm verschiedene Systeme der Immunabwehr zur Verf{\"u}gung, zu denen auch antimikrobielle Peptide (AMP) geh{\"o}ren, deren Wirkungsspektrum sich von Bakterien {\"u}ber Pilze bis hin zu Viren erstreckt. Die AMP sind nicht nur in der Lage Krankheitserreger direkt abzut{\"o}ten, sondern dar{\"u}ber hinaus auch konzentrationsabh{\"a}ngig modulierend auf das adaptive Immunsystem einzuwirken, wie zum Beispiel {\"u}ber chemotaktische Effekte auf Lymphozyten. Den AMP, von denen beim Menschen bisher 6 alpha- und 4 betha Defensine sowie ein Cathelicidin (LL-37/hCAP-18) bekannt sind, kommt somit eine potentielle Schl{\"u}sselrolle in der Regulation der Immunabwehr zu. Bislang ist wenig {\"u}ber die Regulation der AMP bekannt, von denen einige konstitutiv expremiert werden, andere wiederum erst nach Stimulation, wie zum Beispiel Besiedlung mit bestimmten Keimen, vom jeweiligen Organ produziert und freigesetzt werden. Das Verst{\"a}ndnis {\"u}ber die Wirkungsweise und die Regulation der AMP k{\"o}nnte m{\"o}glicherweise der Kl{\"a}rung der Pathogenese von Erkrankungen dienen., bei denen eine bakterielle Mitbeteiligung nachgewiesen wurde, wie etwa den chronisch entz{\"u}ndlichen Darmerkrankungen. Des Weiteren kommt den AMP aufgrund der komplexen Wirkung gegen Krankheitserreger auch eine potentielle therapeutische Rolle zu, welche auch in der vorliegenden Dissertation untersucht werden sollte. Hierzu wurden die Effekte von Liganden des peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) auf die Expression von LL-37 untersucht, da bei einigen dieser Liganden, insbesondere den aus der oralen Therapie des Diabetes mellitus Typ II bekannten Thiazolidindionen sowohl in der klinischen Beobachtung als auch im Tiermodell eine entz{\"u}ndungshemmende Wirkung nachgewiesen wurde. Die Gruppe der PPAR geh{\"o}rt zur Familie der Kernrezeptoren und wird in drei Subtypen alpha, betha und gamma unterteilt, wobei das gr{\"o}ßte Forschungsinteresse PPAR gamma zukommt. In der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass Agonisten f{\"u}r PPAR gamma, wie Ciglitazone oder Rosiglitazone, und auch Antagonisten, wie das eingesetzte BADGE, einen modulierenden Effekt auf die Expression von LL-37 in Coloncarcinomzelllinien und Pr{\"a}monozyten haben. Es zeigte sich, dass es unter Einwirkung von PPAR gamma- Agonisten zu einer signifikanten Reduktion der LL-37 Expression kam. Dieser Effekt konnte ebenfalls in der Koinkubation mit Butyrat, einer kurzkettigen Fetts{\"a}ure, die einen bekannten Induktor f{\"u}r LL-37 darstellt, beobachtet werden, wobei die Butyrat- induzierte LL-37 Expression durch beide Thiazolidindione signifikant gehemmt wurde. Dar{\"u}ber hinaus wurde auch die durch Butyrat bedingte Steigerung der Differenzierungsrate der Versuchszellen durch PPARg- Agonisten signifikant reduziert. Analog zu diesen Ergebnissen f{\"u}hrte der Einsatz von BADGE zu einer signifikanten Steigerung der LL-37 Expression, wobei dieses Ergebnis mit einem anderen PPAR gamma- Antagonisten nicht best{\"a}tigt werden konnte und somit auch eine BADGE spezifische Wirkung darstellen k{\"o}nnte. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Modulation der LL-37 Expression nicht eindeutig mit der PPARg- Aktivit{\"a}t im Zellkern der Versuchszellen korreliert, was somit eher daf{\"u}r spricht, dass der modulierende Effekt von PPAR gamma- Liganden auf die LL-37 Expression {\"u}ber einen von PPAR gamma unabh{\"a}ngigen Signalweg zustande kommt. Zusammenfassend hemmen die Thiazolidindione jedoch die LL-37 Expression in vitro, was eine entz{\"u}ndungs-hemmende Wirkung dieser Medikamente vermitteln k{\"o}nnte, da es {\"u}ber die Konzentrations{\"a}nderung von LL-37 zu einem Eingriff in die Modulation des spezifischen Immunsystems kommen kann. Um eine sichere Aussage dar{\"u}ber treffen zu k{\"o}nnen, ob die beobachtete antiinflamatorische Wirkung der Thiazolidindione {\"u}ber eine Expressions{\"a}nderung der AMP zustande kommt, m{\"u}ssen weiterf{\"u}hrende Studien durchgef{\"u}hrt werden.},
  language  = {de}
}