@phdthesis{Bartl2012,
  author    = {Bartl, Jasmin},
  title     = {Impairment of insulin signaling pathway in Alzheimer's disease},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74197},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {The neurodegenerative disorder Alzheimer's disease (AD) is the cause of approximately 60\% of the world's 35 million patients suffering from dementia. Current research focuses here are on association with other diseases such as diabetes type 2 (T2DM), possible genetic markers, specific signal transduction pathways within the brain and potential protein modification, because the pathogenesis and etiology of AD are still not fully understood. Specifically association of T2DM with AD came to the focus with the so-called "Rotterdam study" in 1999, indicating that T2DM doubles the risk of developing AD. In the meantime, it is known that the prevalence rate in patients with T2DM is 30\%. Drugs commonly used in the treatment of T2DM such as peroxisome proliferator-activated receptors gamma (PPARγ) agonists show improvement of the cognitive abilities in patients with early stage of dementia, with potential therapeutically relevance. Therefore it is important not only to investigate a link between these diseases, but also to investigate the insulin signaling pathway in the brain of AD patients. In order to investigate this complex issue in more details and demonstrate additional links between T2DM and AD, the present study used several basic biological methods to clarify the question: "Is impaired insulin signaling pathway within the brain crucial for the development of AD?" from several points of view. The methods used in this work have been i) an analysis of single nucleotide (SNP) polymorphism of the insulin-degrading enzyme gene (IDE) in relation to risk of AD and / or of T2DM, ii) post-mortem histochemical studies of brain tissue of patients with only AD, with AD combined with T2DM and with only T2DM compared with an age-matched control group, and iii.) investigations of neurochemical pathways and gene/protein expression changes of a human cell culture as a consequences of amyloid β (Aβ) treatment. After analysis of the IDE SNP polymorphism in the selected VITA (Vienna Trans Danube Aging) cohort disease-specific effects were discovered. The upstream polymorphism (IDE2) was found to influence AD risk in a protective manner, while the downstream polymorphism (IDE7) modified the T2DM risk. Based on the SNP results, the presented study delineate the model that IDE promoter and 3‟ untranslated region/downstream variation can have different effects on IDE expression, maybe a relevant endophenotype with disorder-specific effects on AD and T2DM susceptibility. Furthermore, the human post-mortem studies could show that both AD as well as T2DM patients had a significantly lower density of the insulin receptor (IR) in the hippocampus, whereas a significantly increased density of inactive phosphorylated PPARγ has been found and this persisted even in patients with both diseases. Summarizing the histological study, it was possible to reveal common histological features of AD and T2DM, but no direct connection between the two diseases. Although AD is nowadays not only characterized by amyloid-containing plaque deposits and by the hyperphosphorylation of tau protein, the excessive Aβ42 presence in the brains of AD patients is still playing a key role. Up to date it is still not entirely clear which physical form of Aβ42 is responsible for the development of AD. The present work investigated, what impact has the state of aggregation of Aβ42 on genes and proteins of the insulin signaling pathway and the amyloid cascade. It could be shown that the oligomeric variant enhanced specifically the gene and protein expression of glycogen synthase kinase (GSK) 3β and also the enzyme activity was significantly increased, but has in turn strongly inhibited the IR gene and protein expression. Additionally, the effect of Aβ42 on monoamine oxidase B (MAO-B) was examined. An effect of both aggregated forms of Aβ42 had on enzyme activity was discovered. However, the fibrillar variants led to significantly increased activity of MAO-B while the oligomeric variants inhibited the enzyme activity. Several previous studies have demonstrated the involvement of increased MAO-B activity in AD, but the present work provides for the first time a direct link between the states of aggregation of Aβ42 to enzyme activity. Finally the results of the presented thesis can be summarized to following conclusion: Although AD and T2DM sharing some degrees of common features, still there is a lack of direct association, and therefore the diseases must be considered more independent rather than linked. But the impaired cerebral insulin signaling pathway seems to be another manifested hallmark of AD.},
  subject      = {Alzheimer-Krankheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schultheiss2009,
  author    = {Schultheiß, Maximilian},
  title     = {Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase hemmt die Mobilisation und Funktion endothelialer Progenitorzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35835},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Eine Sch{\"a}digung des Endothels ist fr{\"u}h nachweisbar in der Pathogenese kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen. Beim Diabetes mellitus f{\"u}hrt die Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) durch Bildung von Superoxidanionen (O2-) anstatt von Stickstoffmonoxid (NO) zu einer gesteigerten Produktion an reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und zu einer Sch{\"a}digung des Endothels. Bei der Endothelregeneration spielen die k{\"u}rzlich entdeckten endothelialen Progenitorzellen (EPCs) eine entscheidende Rolle. F{\"u}r deren Mobilisierung und volle Funktionalit{\"a}t ist die eNOS von essentieller Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, daß die beim Diabetes mellitus bekannte Entkopplung der eNOS auch eine wichtige Rolle bei der verminderten Mobilisierung und Dysfunktion von EPCs spielen k{\"o}nnte. Bei Patienten mit Typ-II Diabetes waren die EPC-Spiegel im Blut deutlich vermindert, die EPCs von diabetischen Patienten produzierten mehr O2- und ihre Funktion war im Vergleich zu den EPCs von Kontrollen eingeschr{\"a}nkt. Die gest{\"o}rte Funktion der EPCs ließ sich durch eine Blockade der NOS mit NG-nitro-L-Arginin (L-NNA) zu einem großen Teil wiederherstellen. Gleichzeitig war dies auch mit einer verminderten O2--Produktion verbunden. In kultivierten EPCs f{\"u}hrte die Inkubation mit Glukose zu einer vermehrten O2-- Produktion und einer verminderten Migrationsf{\"a}higkeit. Die Proteinkinase C scheint hierbei mechanistisch {\"u}ber eine Aktivierung der NADPH-Oxidase (NOX) von Bedeutung zu sein. Die durch Glukose hervorgerufene gesteigerte O2--Generierung resultiert in verminderten intrazellul{\"a}ren Tetrahydrobiopterin (BH4) -Spiegeln, dem wahrscheinlich entscheidenden pathophysiologischen Mechanismus bei der eNOS-Entkopplung. Nach exogener Zufuhr von BH4 kam es zu einer signifikanten Funktionsverbesserung der EPCs und einer deutlich verminderten O2--Produktion. Im Tiermodell des Diabetes wurden EPC-mobilisierende Mechanismen untersucht. Bei Ratten wurde durch Streptozotozininjektion ein Typ-I-Diabetes hervorgerufen. Bei diesen Tieren konnten ebenso wie bei den diabetischen Patienten verminderte EPC-Spiegel nachgewiesen werden. Ursache hierf{\"u}r k{\"o}nnte eine Entkopplung der eNOS im Knochenmark sein. Hier zeigte sich eine gesteigerte O2--Produktion, welche durch eine NOS-Blockade mittels L-NNA teilweise reversibel war. Wahrscheinlich sind die auf die Entkopplung der eNOS zur{\"u}ckzuf{\"u}hrende verminderte EPC-Mobilisierung und -Funktion mitbestimmende Faktoren in der Pathogenese von vaskul{\"a}ren Komplikationen beim Diabetes mellitus.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heininger2006,
  author    = {Heininger, Christoph},
  title     = {Einfluss von Dialysemembrancharakteristika auf Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t von h{\"a}modialysepflichtigen Typ-II-Diabetikern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22602},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Hintergrund: Der Einfluss von Dialysemembranen auf Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t von H{\"a}modialysepatienten ist hoch kontrovers. Methoden: Es erfolgte eine post-hoc Analyse der 4D Studie, einer randomisierten, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie, die die Wirkung von Atorvastatin bei h{\"a}modialysepflichtigen Typ 2 Diabetikern untersucht hat. Vor Analyse der Daten wurden die Patienten je nach verordneten Dialysefiltern in Gruppen eingeteilt; entsprechend Permeabilit{\"a}t und Flux wurden high- und low-flux und entsprechend der Biokompatibilit{\"a}t wurden Cellulose-, semisynthetische und synthetische Dialysemembranen unterschieden. Von 1255 Patienten wurden 648 (52\%) identifiziert, die kontinuierlich mit einer synthetischen (syn) high-flux (HFS) (n=214), einer low-flux (LFS) syn (n=247), einer semisynthetischen LF (LFSS) (n=119) oder einer LF Cellulose (LFC)-Membran (n=41) behandelt wurden. Die Endpunkte waren Gesamtmortalit{\"a}t und kombinierte kardiale Mortalit{\"a}t, bestehend aus nicht t{\"o}dlichem Herzinfarkt, Apoplex und kardiovaskul{\"a}rem Tod. Ergebnisse: Nach einer Beobachtungszeit von 4 Jahren wurden die multivariaten relativen Risiken (RR) berechnet und adjustiert. Das RR den kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt zu erreichen war signifikant h{\"o}her f{\"u}r Patienten, die mit LFC. (RR 2.33; 95\% Konfidenzintervall [CI] 1.38-3.94; p=0.002), LFSS (RR 1.92; 95\% CI 1.35-2.73; p=0.0003) oder LFS (RR 1.35; 95\% CI, 0.99-1.85; p=0.06) Membranen dialysiert wurden, als f{\"u}r Patienten, die mit HFS behandelt wurden. Entsprechend war das RR zu sterben h{\"o}her bei Dialyse mit LFC (RR 4.14; 95 \%CI 2.79-6.15; p<0.0001 ) LFSS (RR 2.24; 95\% CI 1.66-3.02; p<0.0001), LFS (RR 0.45; 95\% CI 1.22-2.07; p=0.0006) als bei Dialyse mit HFS . Auch im Vergleich zu Patienten, die mit LFS behandelt wurden, zeigte sich f{\"u}r LFC ein um 161\% h{\"o}heres RR (95\% CI 1.80-3.79; p<0.0001) und f{\"u}r LFSS ein um 41\% h{\"o}heres RR (95\% CI 1.07-1.86; p=0.016) zu sterben. Schließlich war bei Vergleich von LFC und LFSS das RR zu sterben bei Patienten, die mit LFC dialysiert wurden um 85\% h{\"o}her (95\% CI 1.24-2.76; p=0.0025). Die geringste Rate an Todesf{\"a}llen zeigte sich in der HFS-Gruppe; die kumulative Inzidenz betrug 12\% nach 1 und 33\% nach 3 Jahren. Am h{\"o}chsten war die Gesamtmortalit{\"a}t in der LFC-Gruppe mit 44\% und 84\% nach 1 bzw. 3 Jahren. Gleichfalls signifikante Unterschiede zeigten sich f{\"u}r die Vergleiche mit LFS und LFSS. Ein {\"a}hnliches Bild ergibt sich bei der Betrachtung der Kaplan Meier {\"U}berlebenskurven f{\"u}r den kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt: Die kumulative Inzidenz betrug f{\"u}r HFS 12,3\% nach 1 und 30,5\% nach 3 Jahren und f{\"u}r LFC 24,3\% nach 1 und 60,8\% nach 3 Jahren. Schlussfolgerung: Biokompatibilit{\"a}t und Flux von Dialysemembranen haben Einfluss auf die Prognose h{\"a}modialysepflichtiger Typ 2 diabetischer Patienten.},
  language  = {de}
}