@phdthesis{Albert2004,
  author    = {Albert, Dietmar},
  title     = {Neurochemische und autoradiographische Untersuchungen von Serotonin-Transporter-Knockout-M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9533},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Um die Auswirkungen der allelischen Expressionsvariabilit{\"a}t des 5-HTT auf das Gehirn zu untersuchen, wurde eine transgene 5-HTT-Knockout-Maus entwickelt, die als Grundlage der Untersuchungen der vorliegenden Arbeit diente. Vor allem aufgrund der Assoziation des kurzen Allels des 5-HTT-Promotorpolymorphismus mit M. Alzheimer wurde die Untersuchung der M{\"a}usegehirne im Hinblick auf Ver{\"a}nderungen von Metaboliten des oxidativen Stresses, der als ein {\"a}tiopathogenetischer Faktor bei der Entstehung des M. Alzheimer gilt, vorgenommen. Zudem wurden aufgrund der vielf{\"a}ltigen Interaktionen des serotonergen Systems mit den Systemen der Neurotransmitter Adenosin und Glutamat sowie aufgrund der Bedeutung des serotonergen Systems f{\"u}r affektive Erkrankungen autoradiographische Untersuchungen mit der Fragestellung nach Ver{\"a}nderungen auf Rezeptorebene im adenosinergen und glutamatergen System durchgef{\"u}hrt. Zur Detektion oxidativer Ver{\"a}nderungen wurde mit Hilfe des Malondialdehyd-Assays die Substanz Malondialdehyd als Marker f{\"u}r die Lipidperoxidation gemessen. Die Autoradiographie wurde mittels radioaktiv markierter Liganden f{\"u}r die Adenosin A1- und A2A-Rezeptoren, sowie f{\"u}r NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren als Vertreter der ionotropen Glutamatrezeptoren durchgef{\"u}hrt. Bei der Untersuchung der Lipidperoxidation ergab sich ein signifikanter Anstieg des oxidativen Stresses im Hirnstammbereich - dem Ursprungsort der serotonergen Neurone - bei 5-HTT-Knockout-M{\"a}usen im Vergleich zu Wildtypm{\"a}usen. Bei den heterozygoten 5-HTT-defizienten M{\"a}usen zeigte sich lediglich eine Tendenz zu erh{\"o}hten oxidativen Ver{\"a}nderungen. Diese Befunde stimmen mit Ergebnissen von Untersuchungen an post-mortem Gehirnen von Alzheimer-Patienten {\"u}berein. Dort wurde in fr{\"u}heren Arbeiten ebenfalls eine Zunahme der Lipidperoxidation gefunden, begleitet von einer Degeneration serotonerger Raphe-Neurone und dem damit einhergehenden Untergang serotonerger Terminalen in verschiedenen serotonergen Projektionsgebieten, sowie dem Auftreten neurofibrill{\"a}rer B{\"u}ndel und seniler Plaques in der Raphe. Der Nachweis der erh{\"o}hten Lipidperoxidation bei 5-HTT-Knockout-M{\"a}usen erh{\"a}rtet somit den Verdacht, dass das kurze Allel des 5-HTTLPR, welches mit einer geringeren Expression von 5-HTT einhergeht, einen Risikofaktor f{\"u}r die Entstehung von late-onset Alzheimer-Demenzen (mit sp{\"a}tem Beginn) darstellt. Bei 5-HTT-Knockout M{\"a}usen besteht eine signifikante Hoch-Regulation der Adenosin A1-Rezeptoren im Nucleus raphe dorsalis. Auberdem zeigt sich ein Trend zur Herunter-Regulation der Adenosin A2A-Rezeptoren im Nucleus accumbens. In diesem Zusammenhang ist wichtig, dass Adenosin A1-Agonisten und Adenosin A2A-Antagonisten zu einer Reduktion der Freisetzung des potentiell neurotoxischen Neurotransmitters Glutamat f{\"u}hren. Auberdem bewirken Adenosin A1-Agonisten durch eine Hyperpolarisation eine Anhebung der Erregungsschwelle des Neurons und eine verminderte Bildung freier Radikale. Zudem induziert Adenosin die Synthese und Freisetzung von neurotrophen Faktoren und Zytokinen durch Gliazellen. Adenosin A2A-Antagonisten erh{\"o}hen zudem die Konzentration extrazellul{\"a}ren 5-HT´s. Die autoradiographischen Befunde k{\"o}nnen somit einerseits eine neuroprotektive Antwort auf die Erh{\"o}hung des oxidativen Stresses darstellen und zum anderen gegenregulatorisch auf die erh{\"o}hten extrazellul{\"a}ren 5-HT-Spiegel der 5-HTT-Knockout-M{\"a}use wirken. In der vorliegenden Arbeit konnten somit pathophysiologische und adaptive Ver{\"a}nderungen nachgewiesen werden, die die Bedeutung des serotonergen Systems f{\"u}r neurodegenerative Prozesse und den M. Alzheimer unterst{\"u}tzen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Auth2021,
  author    = {Auth, Charlotte Sophie},
  title     = {Die Auswirkungen von Tph2-Defizienz und negativen fr{\"u}hen Umwelterfahrungen auf Angstverhalten in weiblichen M{\"a}usen},
  doi       = {10.25972/OPUS-23948},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-239488},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Angsterkrankungen geh{\"o}ren zu den am weitesten verbreiteten psychischen Erkrankungen und stellen eine betr{\"a}chtliche soziale und wirtschaftliche Herausforderung f{\"u}r unsere Gesellschaft dar. Aversive fr{\"u}he Erfahrungen sind ein bekannter Risikofaktor f{\"u}r die Entwicklung verschiedener psychischer Erkrankungen, insbesondere Angstst{\"o}rungen. W{\"a}hrend der fr{\"u}hen Entwicklung findet die Programmierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- (HHN)-Achse, die die Aussch{\"u}ttung des Stresshormons Cortisol in Menschen bzw. Corticosteron in M{\"a}usen steuert, statt. Wenn Individuen in dieser kritischen Phase Stress ausgesetzt sind, wird die regelrechte Ausbildung der HHN-Achse gest{\"o}rt, was zu dysregulierten Verhaltensantworten auf Stressreize im sp{\"a}teren Leben f{\"u}hren kann. Das Serotonin (5-HT)-System als eines der ausgedehntesten Neurotransmittersysteme ist an der Vermittlung der Effekte von fr{\"u}her Stressexposition auf angst{\"a}hnliche Verhaltensweisen beteiligt. Das Ziel dieser Studie ist es, die Interaktion zwischen genetischer Pr{\"a}disposition und negativen Einfl{\"u}ssen in fr{\"u}hen Entwicklungsstadien auf die Ausbildung von Angstverhalten im Erwachsenenalter n{\"a}her zu beleuchten. In dieser Studie wurden Tryptophanhydroxylase 2 (Tph2)-defiziente weibliche M{\"a}use als Modell f{\"u}r ein lebenslanges konstitutives 5-HT Synthesedefizit im zentralen Nervensystem verwendet. Nachkommen dieser Mauslinie wurden im fr{\"u}hen Lebensalter Maternaler Separation (MS), d.h. einem m{\"u}tterlichen Trennungsparadigma, unterzogen und im Erwachsenenalter im „Open field" (OF) oder in der „Dark-light box" (DLB) getestet. Im Anschluss an die Verhaltensexperimente wurde die neuronale Aktivierung immunhistochemisch durch Darstellung des fr{\"u}hzeitig auftretenden Genprodukts c-Fos bestimmt. In der DLB zeigten homozygot Tph2-defiziente M{\"a}use eine verringerte motorische Aktivit{\"a}t im hellen Kompartiment, und dieser Effekt konnte durch MS normalisiert werden. Zus{\"a}tzlich verst{\"a}rkte MS bei diesem Genotyp das Auftreten von fluchtartigen Spr{\"u}ngen. Im OF hat MS fluchtartige Verhaltensweisen in homo- und heterozygoten Tph2-defizienten M{\"a}usen bef{\"o}rdert. Beide Verhaltenstests f{\"u}hrten zu spezifischen neuronalen Aktivierungsmustern, die mithilfe von c-Fos- Immunhistochemie ausgewertet wurden. Die Durchf{\"u}hrung des DLB-Tests f{\"u}hrte in Abh{\"a}ngigkeit vom Vorhandensein von Tph2 zur Aktivierung des paraventrikul{\"a}ren Kerns des Hypothalamus (PVN) und der basolateralen Amygdala (BL), wohingegen die Exposition gegen{\"u}ber dem OF-Test zu einer Aktivierung der lateralen Amygdala (La) in Tieren, die einem m{\"u}tterlichen Trennungsparadigma unterzogen wurden, sowie einer Aktivierung des ventrolateralen (VLPAG) und dorsolateralen (DLPAG) periaqu{\"a}duktalen H{\"o}hlengraus in Abh{\"a}ngigkeit von Tph2 und MS f{\"u}hrte. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass MS aktive Verhaltensantworten auf aversive Reize in Abh{\"a}ngigkeit vom Vorhandensein von 5-HT im Gehirn f{\"o}rdert. Diese Effekte k{\"o}nnten durch die spezifische Aktivierung von mit Angstverhalten in Zusammenhang stehenden Gehirnregionen w{\"a}hrend der Verhaltensexperimente vermittelt werden.},
  subject      = {Angst},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bartke2018,
  author    = {Bartke, Lena},
  title     = {Assoziationsstudien zur Untersuchung der Bedeutung verschiedener Polymorphismen der serotonergen Gene FEV und TPH2 f{\"u}r affektive St{\"o}rungen und adultes ADHS},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166952},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Das serotonerge System bildet schon seit Jahrzehnten einen Schwerpunkt in der psychiatrischen Grundlagenforschung. Seinen weit verzweigten Leitungsbahnen wird eine global-modulatorische Eigenschaft f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen unterschiedlichen Hirnregionen und unterschiedlichen Neurotransmitter-systemen zugeschrieben (H{\"u}ther und R{\"u}ther, 2000). Dar{\"u}ber hinaus ist die serotonerge Neurotransmission ein Hauptmodulator emotionalen Verhaltens, das Angst und {\"A}ngstlichkeit ebenso umfasst wie Aggression und Impulsivit{\"a}t (Lesch et al., 2003). In der vorliegenden Arbeit wurden im Sinne eines Kandidatengenansatzes zwei Assoziationsstudien durchgef{\"u}hrt. Im ersten Teil wurde versucht, eine m{\"o}gliche Assoziation zwischen der Erkrankung an affektiven St{\"o}rungen und drei vorbeschriebenen SNPs des FEV-Gens aufzudecken. FEV ist das humane Homolog des in mehreren Tierversuchen untersuchten Pet-1-Gens, dem vor allem eine zentrale Bedeutung in der embryonalen Entwicklung des serotonergen Systems zugeschrieben wird. Zus{\"a}tzlich wurde ein 286 bp langer Abschnitt des Exon 3 sequenziert, um die H{\"a}ufigkeit der sieben in diesem Abschnitt beschriebenen SNPs bei unipolar depressiven Patienten abzusch{\"a}tzen und ggf. neue Varianten zu detektieren. Der zweite Teil untersuchte das Auftreten zweier bereits von anderen Autoren beschriebener SNPs des TPH2-Gen bei an der adulten Form des ADHS leidenden Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die im zentralen serotonergen System dominierende Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) ist das erste, geschwindigkeitsbegrenzende Enzym der Serotonin-Biosynthese. Die Genotypisierung der einzelnen SNPs erfolgte mit unterschiedlichen Methoden. So kam sowohl die PCR, der Restriktionsenzymverdau, die Minisequenzierung (SNaPshot®) als auch die MALDI-ToF Massenspektrometrie und die Sequenzierung zum Einsatz, die Auftrennung einzelner Schnittprodukte erfolgte durch die Gelelektrophorese. Die erste Stichprobe umfasste 270 Patienten (davon 179 weiblich) mittleren Alters mit einer Diagnose aus dem affektiven Formenkreis (180 mit bipolar-affektiver St{\"o}rung gem{\"a}ß den DSM-IV Kriterien, weitere 90 Patienten mit einer rezidivierenden unipolaren depressiven St{\"o}rung) sowie 362 (davon 174 weibliche) Kontrollpersonen. Die Stichproben der zweiten Studie umfassten 284 am adulten ADHS (Diagnose nach DSM IV) leidende Patienten (140 davon weiblich) und 120 Kontrollpersonen (61 davon weiblich). Statistisch wurden die Daten sowohl auf Einzelmarker- als auch auf Haplotypniveau ausgewertet. In beiden Studien konnte keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen des FEV- bzw. TPH2-Gens mit der jeweiligen Erkrankung (affektive St{\"o}rung / adultes ADHS), weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotypniveau, nachgewiesen werden. Die Sequenzierung des 286 bp langen Abschnitts von Exon 3 des FEV-Gens zeigt eine ausgepr{\"a}gte Konservierung der Sequenz dieses Gens, wie sie auch von anderen Autoren beschrieben wurde. Die hier untersuchten Kandidatengene FEV und TPH2 sind auch weiterhin interessante Ansatzpunkte f{\"u}r die psychiatrische Grundlagenforschung. Die Aufkl{\"a}rung der genauen Wirkungsweise von FEV und seine Rolle in der Entwicklung des menschlichen serotonergen Systems erscheint jedoch vordergr{\"u}ndig, um zun{\"a}chst Funktion, Interaktionen und m{\"o}gliche pathogenetische Mechanismen aufzudecken und dann gezielter die Einfl{\"u}sse bestimmter Polymorphismen zu untersuchen.},
  subject      = {Serotonin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Carl2019,
  author    = {Carl, Sophia Leonie},
  title     = {Untersuchungen zum Einfluss serotonerger Genvariationen auf olfaktorische Performanz},
  doi       = {10.25972/OPUS-18541},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-185418},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Einige psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Ver{\"a}nderung der Riechfunktion einher. In aktuellen Tiermodellen wurde durch Stimulation der Raphe Kerne, die unter anderem zum Bulbus Olfaktorius projizieren, das serotonerge System als Einflussfaktor der Riechfunktion erkannt. Unsere Hypothese geht davon aus, dass das serotonerge System die Riechleistung beeinflussen k{\"o}nnte. Um diese Hypothese zu {\"u}berpr{\"u}fen, wurden drei Gene des serotonergen Systems und deren psychiatrisch relevante Genpolymorphismen ausgew{\"a}hlt und untersucht: TPH2 (Tryptophanhydroxylase 2, rs4570625), 5-HTTLPR (Serotonintransporter-L{\"a}ngenpolymorphismus) und 5-HT2C (Serotonintransporter, rs3813929). Insgesamt wurden 173 gesunde Kinder eingeschlossen und auf deren Riechleistung (Riechschwelle und Diskrimination) hin mittels des Sniffin'Sticks Tests untersucht. Tr{\"a}ger des T-Allels des TPH2-Polymorphismus sowie Tr{\"a}ger des s-Allels, des 5-HTTLPR wiesen eine signifikant bessere Diskrimination von Ger{\"u}chen auf. Der Effekt des 5-HTTLPR ließ sich auf die M{\"a}dchen in der Stichprobe zur{\"u}ckf{\"u}hren. Der Genpolymorphismus des 5-HT2C Rezeptors wirkte sich nicht signifikant auf die Riechleistung aus. In Bezug auf die Riechsensitivit{\"a}t zeigten sich keine signifikanten Modulationen durch die untersuchten Genvarianten. Gene des serotonergen Systems {\"u}ben bei gesunden Kindern einen modulierenden Einfluss auf die Riechfunktion aus, insbesondere auf die Riechdiskrimination. Von besonderer Bedeutung scheinen in diesem Zusammenhang der Serotonintransporter 5-HTTLPR und das Syntheseenzym TPH2 zu sein.},
  subject      = {Riechen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Froehlich2011,
  author    = {Fr{\"o}hlich, Matthias},
  title     = {Die funktionelle Bedeutung der Heteromerisierung von Serotonin-1A und Serotonin-7 Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55508},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Heterodimerisierung von G- Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) stellt ein aktuelles Forschungsgebiet dar, das molekulare Erkl{\"a}rungsm{\"o}glichkeiten f{\"u}r die Vielfalt der Signalwege {\"u}ber solche Rezeptoren aufzeigt. Die genauen Funktionen diese Konstrukte in vivo sind bisher erst in Ans{\"a}tzen erforscht, ebenso wenig die molekularbiologischen Mechanismen. F{\"u}r die beiden Serotoninrezeptoren 5-HT1A und 5-HT7 konnte Heterodimerisierung molekular nachgewiesen werden, in ihren physiologischen Mechanismen und Effekten sollte daher eine Charakterisierung vorgenommen werden. Mittels elektrophysiologischer Messverfahren wurden Str{\"o}me an dem heterologen Expressionsmodell der Oozyten des Krallenfrosches Xenopus laevis mittels Voltage-Clamp Technik an Kaliumionenkan{\"a}len (Kir3 und TASK-1) gemessen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die heterodimere Koexpression beider Rezeptoren eine signifikante Reduktion des Rezeptor-aktivierten Kanalstroms im Vergleich zur homomeren Expression zur Folge hatte. Weitere Experimente konnten dann zeigen, dass diese Effekte spezifisch f{\"u}r dieses Rezeptorheterodimer sind, und dass die Effekte von der Dosis bzw. dem Verh{\"a}ltnis der exprimierten cRNA abh{\"a}ngen. In Fluoreszenzmessung konnte zudem gezeigt werden, dass die Reduktion der Stromamplitude in der heterodimeren Expression nicht auf eine Reduktion von Kanalproteinen in der Zellmembran zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Zur weiteren Charakterisierung des bisher erst in Ans{\"a}tzen erforschten 5-HT7 Rezeptors wurde dieser abschließend mit einem ß- adrenergen Rezeptor verglichen, der {\"u}ber den gleichen Signalweg bzw. Ionenkanal funktioniert. Auch hier zeigte sich eine signifikante Reduktion des Kanalstroms beim 5-HT7 Rezeptor. Die physiologische Relevanz dieser Ergebnisse liegt darin begr{\"u}ndet, dass ein weiterf{\"u}hrendes Verst{\"a}ndnis von 5-HT Rezeptor vermittelten Signalwegen, insbesondere von der Bedeutung und den Mechanismen ihrer Heterodimersierung, neue pathophysiologische Zusammenh{\"a}nge verdeutlicht. Speziell im Hinblick auf Erkrankungen, die mit den 5-HT Rezeptoren assoziiert sind, wie etwa Depressionen und Angstst{\"o}rungen, soll sich hieraus die M{\"o}glichkeit spezifischerer Therapien ergeben.},
  subject      = {Heteromerisierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Geisler2011,
  author    = {Geisler, Agnes},
  title     = {Untersuchung der genetischen Komponente Spezifischer Phobien am Beispiel der Spinnen- und Zahnbehandlungsphobie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66158},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Unsere Bem{\"u}hungen die Natur individueller Unterschiede der Emotionsregulation zu verstehen, involviert das Verst{\"a}ndnis der Gene. In dieser Arbeit werden Gene (Kandidatengene), die f{\"u}r Proteine als Rezeptoren, Transporter oder Enzyme im Neurotransmitterstoffwechsel Serotonin und Dopamin kodieren, untersucht. Serotonin und Dopamin sind mit Angstst{\"o}rungen in verschiedener Weise assoziiert. Sie sind wichtige Neurotransmitter in Teilen des Gehirns, die mit Angstkonditionierung im Zusammenhang stehen. Polymorphismen in diesen Genen ver{\"a}ndern die Struktur und Funktion der Genprodukte und nehmen damit Einfluss auf die Funktion von Hirnstrukturen und -systemen. Phobien sind {\"a}ußerst intensive und persistente Furchtreaktionen, welche durch spezifische Situationen oder Objekte ausgel{\"o}st werden und von dem zwingenden Wunsch begleitet sind, diese Situationen oder Objekte zu vermeiden. Die Intensit{\"a}t der Furchtreaktion erscheint einem Außenstehenden, entsprechend der realen Gefahr dieser Situation, unangemessen und eigent{\"u}mlich. Zumeist hat der Phobiker selbst auch Einsicht in diese Irrationalit{\"a}t seiner Furchtreaktion, vermag sie aber nicht willentlich unter Kontrolle zu halten. In dieser Arbeit wurden als Beispiel einer assoziierten Angst die Zahnbehandlungsphobie und als Beispiel einer nicht-assoziierten Angst die Spinnenphobie untersucht. Es wurden 53 Zahnbehandlungs{\"a}ngstliche, 52 Spinnenphobiker und 37 Kontrollpersonen mittels Fragebogen (SPF,FAS,STAI trait, DCQ, DFS, ASI, PANAS, R-IDCI) getestet. Die Probanden wurden durch PCR-Analyse von Mundschleimhautabstriche je einem Polymorphismus der untersuchten Kandidatengene zugeordnet. Es handelte sich dabei um die Gene f{\"u}r den Serotonintransporter 5HTT, den Serotoninrezepor 5HT1A, den Dopaminrezeptor DRD4, den Dopamintransporter DAT, BDNF und das in den Katecholaminabbau involvierte COMT-Enzym. Die untersuchten Polymorphismen weisen in der Literatur einen Einfluss auf die Angstauspr{\"a}gungen auf. In der statistischen Auswertung wurde auf signifikante Zusammenh{\"a}nge zwischen einem Polymorphismus und der Auspr{\"a}gung einer Phobie geachtet. Desweiteren wurden die verschiedenen Polymorphismen mit den Ergebnissen der Fragebogentests in Zusammenschau gebracht. Ein direkter Einfluss eines der untersuchten Gene auf die Auspr{\"a}gung einer Phobie konnte nicht nachgewiesen werden. In der Gruppe der Dentalphobiker zeigten sich Hinweise auf einen Einfluss des BDNF G-Allels und des COMT G-Allels auf erh{\"o}hte {\"A}ngstlichkeit.},
  subject      = {Phobie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gmeiner2014,
  author    = {Gmeiner, Florian},
  title     = {Der Einfluss der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin und GABA sowie ihrer Transporter auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-99152},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Dopamin, Serotonin und GABA auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster genauer untersucht. Mit Hilfe von Mutanten in Wiederaufnahmetransportern f{\"u}r Dopamin und Serotonin konnte gezeigt werden, dass Dopamin und Serotonin entgegengesetzte Wirkungen auf die Schlafmenge der Fliegen haben. Dopamin hat eine schlafhemmende, Serotonin eine schlaff{\"o}rdernde Wirkung. Die Nutzung eines neuronal dopamindefizienten Fliegenstammes erweitert diese Erkenntnisse. Die Nutzung von RNAi zur Hinunterregulierung der Rezeptoren f{\"u}r Dopamin brachte keine weiteren Erkenntnisse, da sie zu keinem messbaren Effekt f{\"u}hren. Jedoch ergab eine parallel dazu durchgef{\"u}hrte Hinunterregulierung des GABABR2 Rezeptors, dass dieser maßgeblich f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Schlafes in der zweiten H{\"a}lfte der Nacht verantwortlich ist. Es konnte gezeigt werden, dass f{\"u}r diese Aufgabe vor allem ihre Expression in den l-LNv Neuronen relevant ist. Dabei ist f{\"u}r die GABABR2 Rezeptoren kein Effekt, f{\"u}r Dopamin und Serotonin nur in geringen Ausmaß ein Effekt auf die Innere Uhr in Form von gering ver{\"a}nderter Periode zu beobachten. Durch eine Kombination der Transportermutanten f{\"u}r Dopamin und Serotonin mit dem intakten, als auch mutierten WHITE Transporter zeigte sich eine interessante Interaktion dieser drei Transporter bei der Regulation der Gesamtschlafmenge, wobei die white Mutation zu einer Reduzierung der Gesamtschlafmenge f{\"u}hrt. UPLC Messungen der St{\"a}mme ergaben, dass der Effekt von white vermutlich auf dessen Einfluss auf den beta-Alanyldopamingehalt der Fliegen basiert. beta-Alanyldopamin wird bei dem Transport von Dopamin {\"u}ber die Gliazellen durch das Enzym EBONY gebildet, dessen Mutation in der Kombination mit intaktem WHITE und mutiertem Dopamintransporter zu einer drastischen Reduktion des Schlafes w{\"a}hrend der Nacht f{\"u}hrt. Im Rahmen der Untersuchung konnte zudem gezeigt werden, dass entgegen des bisherigen Wissens aus Zellkulturstudien in Drosophila melanogaster kein beta-Alanylserotonin gebildet wird. M{\"o}glicherweise wird nur Dopamin, nicht jedoch Serotonin {\"u}ber die Gliazellen recycelt. Dies ist ein interessanter Unterschied, der sowohl eine zeitliche, als auch lokale Feinregulation der Gegenspieler Dopamin und Serotonin erm{\"o}glicht. Die Untersuchung der Dimerpartner BROWN und SCARLET zeigte, dass lediglich BROWN zu einer Reduktion des Schlafes f{\"u}hrt. Ein Effekt, der auch in einer Fliegenlinie mit spontaner white Mutation beobachtet werden konnte. Die genaue Funktion dieses Heterodimertransporters und seine neuronale Lokalisation wurden im Rahmen dieser Arbeit noch nicht gekl{\"a}rt. Dennoch liegt eine Funktion als Dopamin- oder beta-Alanyldopamintransporter in Gliazellen auf Grund der ermittelten Ergebnisse nahe. Zus{\"a}tzlich konnte zum ersten Mal in Drosophila melanogaster eine Funktion der Amintransporter bei der Anpassung der Inneren Uhr an extreme kurze bzw. lange Photoperioden gezeigt werden. Eine anatomische Lokalisierung des WHITE Transporters im Gehirn von Drosophila melanogaster, die weitere Charakterisierung der Rolle des WHITE/BROWN Dimers und die Zuordnung bestimmter dopaminerger und serotonerger Neurone bei der Modulation der Aktivit{\"a}tsmaxima stellen spannende Fragen f{\"u}r zuk{\"u}nftige Arbeiten dar.},
  subject      = {Taufliege},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Goessler2007,
  author    = {G{\"o}ßler, Michael},
  title     = {Molekulargenetische Untersuchungen serotonerger Kandidatengene bei Zwangsst{\"o}rungen im Kindes- und Jugendalter},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23773},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Zwangsst{\"o}rungen, im englischen als Obsessive Compulsive Disorder (OCD) bezeichnet, sind sowohl in der Erwachsenen- als auch in der Kinder- und Jugendpsychiatrie bekannte Krankheitsbilder, die mit einer Lebenszeitpr{\"a}valenz von 2,5 - 3\% zu den h{\"a}ufigsten psychiatrischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter geh{\"o}ren. Sie stellen in der Regel eine erhebliche Belastung sowohl f{\"u}r die betroffenen Kinder als auch f{\"u}r deren Familie dar und schr{\"a}nken den allt{\"a}glichen Lebensablauf je nach Auspr{\"a}gung erheblich ein. Familien- und Zwillingsuntersuchungen zeigen, dass bei Zwangsst{\"o}rungen eine deutliche famili{\"a}re Belastung vorliegt. Gerade bei einer fr{\"u}hen Manifestation im Kindesalter (auf englisch als early onset bezeichnet) konnten Familienstudien zeigen, dass genetische Faktoren eine besonders ausgepr{\"a}gte Rolle spielen. Diese formalgenetischen Studien legen weitere Untersuchungen auf molekulargenetischer Ebene f{\"u}r Zwangsst{\"o}rungen im Kindes- und Jugendalter nahe. Pharmakologische Studien und erste molekulargenetische Studien verweisen zudem auf einen Zusammenhang zwischen Zwangs- und Angstsymptomen und dem Serotoninstoffwechsel. Selektive Serotonin Wiederaufnahme-Hemmer (Selective Serotonine Reuptake Inhibitors, SSRI) und tricyclische Antidepressiva sind bei der Behandlung von Zwangsst{\"o}rungen besonders wirksam. Auch im Kindes- und Jugendalter sind diese Medikamente aufgrund ihrer positiven Wirkung bei Zwangsst{\"o}rungen Mittel der ersten Wahl. Insgesamt wird die Pathogenese der Zwangsst{\"o}rungen nach aktuellem Forschungsstand als multifaktoriell angenommen. Dabei bezieht sich bisher die {\"u}berwiegende Zahl der Untersuchungen auf Zwangsst{\"o}rungen erwachsener Patienten. Nach aktuellem Kenntnisstand handelt es sich bei der vorliegenden Arbeit um die ersten familienbasierten Assoziationsstudien bei Kindern und Jugendlichen mit Zwangsst{\"o}rungen. Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung einer Assoziation von Varianten in ausgew{\"a}hlten Genen des serotonergen Systems und juvenilen Zwangsst{\"o}rungen. Die Auswahl der Kandidatengene f{\"u}r Zwangsst{\"o}rungen erfolgte auf patho-physiologischen {\"U}berlegungen: Die Tryptophanhydroxylase als geschwindigkeits-bestimmendes Enzym in der Synthese von Serotonin, der Serotonin-1B-Rezeptor als Zielorgan mit autoregulierender Funktion auf das serotonerge System, sowie der Serotonintransporter, der, therapeutisch genutzt, von SSRIs blockiert wird. Untersuchungen zu den genannten Kandidatengenen liegen bei erwachsenen Patienten mit Zwangsst{\"o}rungen vor, die Ergebnisse sollten in unserer Studie repliziert werden. 64 Kinder und Jugendliche, sowie deren leibliche Eltern wurden in die Untersuchung eingeschlossen. In den vorliegenden molekulargenetischen Untersuchungen konnten f{\"u}r Varianten im Tryptophanhydroxylase-1-Gen und dem Serotonin-1B-Rezeptor-Gen kein Zusammenhang mit Zwangsst{\"o}rungen bei Kindern und Jugendlichen gesehen werden. Die funktionelle Variante des Serotonintransporter-Gens, die zu einer h{\"o}heren Aktivit{\"a}t des Transporters f{\"u}hrt, wurde tendenziell h{\"a}ufiger bei den Patienten mit Zwangsst{\"o}rungen beobachtet. Der Befund entspricht damit in der Richtung den fr{\"u}heren Befunden von erwachsenen Patienten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hampe2006,
  author    = {Hampe, Michael},
  title     = {Evolutionsgenetische Untersuchung von Genvarianten monoaminerger Systeme bei nichtmenschlichen Primaten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19064},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Verbindungen zwischen Genvariationen und Verhaltensmerkmalen bzw. psychiatrischen St{\"o}rungen sind in den letzten Jahren in den Blickpunkt vieler Studien gelangt. Auf der Suche nach neuen Polymorphismen bieten sich dem Menschen verwandte Affenarten an. Zeigen sich bei diesen Primaten den Menschen orthologe Polymorphismen, k{\"o}nnten so neue Erkenntnisse {\"u}ber deren evolutionsgenetische Entwicklung und die {\"U}bertragbarkeit auf menschliche Gen-Merkmal-Assoziationen gewonnen werden. Vergleicht man die unterschiedliche Transkriptionsaktivit{\"a}t des Monoaminoxidase A Gens beim Menschen, beeinflussen L{\"a}ngenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) des MAOA Promotors vor allem aggressive und antisoziale Verhaltensmerkmale. Zudem erh{\"o}ht sich das Risiko f{\"u}r psychiatrische St{\"o}rungen. In dieser Arbeit wurde die Anwesenheit und Variabilit{\"a}t der repetetiven Sequenz des MAOA Promotors bei mehreren Arten von nichtmenschlichen Primaten ausgewertet. Bei einigen Affenarten konnten L{\"a}ngenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) gefunden werden. Die Sequenzanalyse dieser Kontrollregion zeigte das Vorkommen von VNTRs in Pan troglodytes, Pan paniscus, Gorilla gorilla, Pongo pygmaeus, Macaca mulatta und Theropithecus gelada. Die Mehrheit von Pan troglodytes und Pan paniscus hatten ein einfaches Repeat mit einer der menschlichen VNTR Sequenz identischen Sequenz. Die VNTR Sequenz von Macaca mulatta zeigte die h{\"a}ufigsten L{\"a}ngenvariationen mit Allel-frequenzen von 35\%, 25\% und 40\% entsprechend den 5-, 6- und 7-Repeatvarianten. Das Ausmaß der Repeatvariationen des MAOA Promotors st{\"u}tzt die Annahme, dass ein Zusammenhang zwischen der Expression von MAOA und aggressiven und antisozialen Verhaltensmerkmalen bei Menschen und auch Rhesusaffen besteht. Neben dem MAOA Promotor wurden auch das Dopamin-Rezeptor-Gen D4 (DRD4), das Dopamin-Transporter-Gen (DAT) und der Promotor des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) untersucht. Ein Macaca mulatta (NIH Primate Center), der eine XL/L-Bande aufwies, zeigte bei der Sequenzanalyse des Promotors des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) eine 21 bp große Insertion kurz vor dem Int1- Primer. Sollten sich die Ergebnisse in weiteren Untersuchungen best{\"a}tigen, w{\"a}re dies ein erneuter Hinweis auf die mitbestimmende Rolle von MAOA und 5-HTTLPR und deren Allel-Variationen bei spezifischen menschlichen Charakterz{\"u}gen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hennig2002,
  author    = {Hennig, Thomas},
  title     = {Regulation von Adenosin- und Glutamatrezeptoren bei M{\"a}usen mit molekularen Defekten des Serotoninsystems},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5994},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Wir untersuchten die Konzentrationen an Adenosinrezeptoren und Glutamatrezeptoren bei M{\"a}usen mit molekularen Defekten des Serotoninsystems. Dies betraf einerseits den Mangel an Serotonintransportern und andererseits den Mangel an Monoaminoxidase A (MAOA). Dabei verglichen wir M{\"a}use mit einem einzelnen Knockout des entsprechenden Gens mit Doppelknockout-Tieren, denen beide Gene fehlten. Desweiteren untersuchten wir die Ver{\"a}nderung der Konzentration an Glutamatrezeptoren bei alten Tieren mit einem Knockout des Serotonintransporters.},
  language  = {de}
}