@phdthesis{Koch2003,
  author    = {Koch, Monika},
  title     = {Ph{\"a}notypische Charakterisierung intraepithelialer Lymphozyten nach experimenteller D{\"u}nndarmtransplantation und ihre Bedeutung f{\"u}r die Transplantatdysfunktion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7281},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Einleitung/Zielsetzung: Chronische Abstoßung ist der Hauptgrund f{\"u}r die sp{\"a}te Transplantatdysfunktion. Derzeit ist wenig bekannt {\"u}ber den m{\"o}glichen Einfluß der intraepithelialen Lymphozyten (IEL) auf die chronische Abstoßung nach D{\"u}nndarmtransplantation (DDTx). Deshalb wird hier die Zusammensetzung der IEL im D{\"u}nndarm (DD) und ihre Bedeutung in der Phase der Abstoßung sowie in der Phase der Toleranz nach experimenteller DDTx an der Ratte untersucht. Material und Methodik: Nach orthotoper D{\"u}nndarmtransplantation in der allogenen BN-auf-LEW Rattenstammkombination erhielten die Transplantatempf{\"a}nger t{\"a}glich das Immunsuppressivum FK 506 in der Dosierung von 2 mg/kg KG/Tag intramuskul{\"a}r: von Tag 0 bis Tag 5 p.op. im Abstoßungsmodell (AB) und von Tag 0 bis 9 p.op. im Toleranzmodell (TOL). An den postoperataiven Tagen 3, 7, 14, 30, 60, 100 und 250 wurden die IEL (3,5 x10 hoch 6 pro DD)isoliert und durchflußzytometrisch analysiert. Ergebnisse: Im AB-Modell betrug die mittlere Transplantat{\"u}berlebenszeit 98+-2,8 Tage, w{\"a}hrend im TOL-Modell mit der im Vergleich zum AB-Modell um vier Tage verl{\"a}ngerten Immunsuppression Toleranz induziert wurde. Der Versuch wurde an Tag 250 ohne klinische und histologische Zeichen einer Transplanttabstoßung beendet. Der Nachweis von Toleranz wurde durch heterotop transplantierte allogene BN-Herzen an Tag 60 nach DDTx gezeigt. Die dominierende Population im intraepithelialen Kompartiment waren CD8+ ab T-Lymphozyten (64\%), gefolgt von 10\% CD4+ ab T-Lymphozyten und 8,5\% CD8+ gd T-Lymphozyten. Mit fast 5\% geh{\"o}rten auch Nat{\"u}rliche Killerzellen (NK-Zellen) zur Normalpopulation des intraepithelialen Kompartiments. Nach allogener DDTx erfolgte in beiden Modellen ein Austausch der Spenderlymphozyten durch Empf{\"a}ngerlymphozyten aus der Peripherie. An Tag 100 waren die IEL zu 98\% empf{\"a}ngerspezifisch, unabh{\"a}ngig davon, ob sich eine Abstoßung entwickelt hat (AB) oder nicht (TOL). W{\"a}hrend im AB-Modell die NK-Zell-Infiltration im DD-Epithel an Tag 100 ein Maximum von fast 40\% erreichte, betrug ihr Anteil im Tol-Modell wie in der physiologischen Normalpopulation 5\%. In der Phase der Abstoßung stieg auch der Anteil aktivierter IEL signifikant von 3\% auf 20\%. Hiervon entfiel ein Drittel auf die NK-Zellen. Schlußfolgerung: W{\"a}hrend die Abstoßung im intraepithelialen Kompartiment des DD-Transplantates ein NK-Zell-dominierter Entz{\"u}ndungsprozeß zu sein scheint, blieben die NK-Zellen im TOL-Modell als normaler Bestandteil der IEL-Subpopulation unauff{\"a}llig.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lenhard2003,
  author    = {Lenhard, Miriam},
  title     = {Untersuchungen zum immunbiologischen Effekt spender-spezifischer MHC-Klasse-II-Peptide nach experimenteller Nieren- und D{\"u}nndarmtransplantation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11483},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Heutige Therapieformen k{\"o}nnen dem Anspruch einer spezifischen Unterdr{\"u}ckung der Immunreaktion gegen das Transplantat bislang nicht gerecht werden. Langfristiges Ziel muss es sein, ausschließlich die T-Lymphozyten zu unterdr{\"u}cken, die an der Transplantatabstoßung beteiligt sind. Dazu ist es notwendig, die von diesen Zellen ausgel{\"o}sten immunologischen Effekte zu charakterisieren. T-Zellen erkennen intakte Allo-MHC Molek{\"u}le auf der Oberfl{\"a}che von Spenderzellen {\"u}ber den direkten oder als prozessierte Allo-Peptide auf der Oberfl{\"a}che von syngenen antigenpr{\"a}sentierenden Zellen {\"u}ber den indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung. Wir untersuchten die funktionelle Rolle von MHC-Klasse-II Peptiden nach D{\"u}nndarm- oder Nierentransplantation in der Stammkombination WF>LEW (RT1u, RT1l). Lew Empf{\"a}nger wurden 7 Tage pr{\"a}operativ mit synthetischen MHC-Klasse-II-Peptiden (je 100µg) aus der RT1.Du(WF) ß-Kette (Positionen 20-44) (Gp I) oder mit dem nicht immunogenen Kontroll-Peptid RT1.Bu ß (Positionen 20-44) (Gp II) immunisiert. Den Tieren wurde entweder D{\"u}nndarm oder Niere transplantiert (WF) und nochmals Allo-Peptid D2 (Gp I) oder B2 (Gp II) intraperitoneal appliziert (200 µg). Gruppe III und IV Empf{\"a}nger mit D{\"u}nndarm- oder Nierentransplantation wurden mit Cyclosporin A (CsA, DDTx: 20mg/kg von Tag 0-13, NTx: 5mg/kg von Tag 0-4) behandelt und an Tagen 20 und 27 mit D2 (Gp III) oder mit B2 (Gp IV) immunisiert oder nicht immunisiert (Gp V). Kontrollen der Gruppe VI erhielten weder Immunsuppression noch wurden sie mit Peptid immunisiert. Der Proliferations Assay wurde mit Milz- oder LK-Zellen durchgef{\"u}hrt und die Zytokinexpression anhand der {\"U}berst{\"a}nde im ELISA gemessen. Außerdem wurde die Zytokinexpression in D{\"u}nndarm und Niere durch den RNase Protection Assay bestimmt. Kontrollen der Gruppe V zeigten ein mittleres {\"U}berleben >250 Tage (sekund{\"a}r transplantierte WF Herzen und Haut wurden spezifisch akzeptiert) wohingegen Gruppe III und IV Tiere ihre Transplantate akut abstießen (DDTx: Gp III 33,7 vs. Gp IV 69,7d; NTx: Gp III 37,0 vs. Gp IV 49,5d). Im Vergleich zu Kontrolltieren aus Gruppe VI wurde die Abstoßung in Gruppen I und II beschleunigt (DDTx: Gp I 3,5 vs. Gp II 4,0 gegen{\"u}ber Gp VI 5,3d; NTx: Gp I 4,0 vs. Gp II 5,6 gegen{\"u}ber Gp VI 7,5d). Im Proliferations Assay konnte bei D2-immunisierten Tieren eine spezifische T-Zellreaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber dem Immunisierungs-Peptid nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu B2-immunisierten Tieren zeigte sich eine hohe IL-6 Expression nach D2-Immunisierung, wobei vergleichbar hohe Werte f{\"u}r IL-4 nach B2-Immunisierung gefunden wurden. Der Vergleich der Zytokinmuster nach RT1.B2- oder RT1.D2-Immunisierung verdeutlicht, dass nach Immunisierung mit dem immundominanten Peptid RT1.D2 unabh{\"a}ngig vom Organmodell die erh{\"o}hte Expression von IL-2 und IFN-gamma mit einer beschleunigten akuten Abstoßung korreliert. Diese Arbeit zeigt, dass der indirekte Weg der Allo-Antigenerkennung nach Transplantation auch schon zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt der Abstoßung von Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stellen die Grundlage f{\"u}r die gezielte Entwicklung synthetischer Peptide und deren therapeutischen Einsatz zur Immunmodulation dar. In neuen therapeutischen Ans{\"a}tzen k{\"o}nnten individuell designte synthetische Peptide in Verbindung mit Immunsuppression angewendet werden, um eine spezifische Transplantattoleranz zu erreichen.},
  language  = {de}
}