@phdthesis{Ackermann2008,
  author    = {Ackermann, Dorothea},
  title     = {Gewaltakte - Disziplinarapparate : Geschlecht und Gewalt in mittel- und fr{\"u}hneuhochdeutschen M{\"a}ren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-40560},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 6 1.1 Einf{\"u}hrung in den Forschungsgegenstand und das Forschungsinteresse der Untersuchung 6 1.2 Theoretische Pr{\"a}missen 15 1.2.1 {\"U}berlegungen zur Problematik des Konstruktbegriffes 16 1.2.2 Zur Konstituierung der Konstrukte ‚Geschlecht' und ‚Gewalt' 23 1.2.2.1 Semantik der neuhochdeutschen Begriffe ‚Gewalt' und ‚Geschlecht' 23 1.2.2.1.1 ‚Gewalt' 24 1.2.2.1.2 ‚Geschlecht' 27 1.2.2.2 Judith Butlers Modell der citationality des ‚Geschlechts' 30 1.3 Mittelalterliche Geschlechtsnormen in außerliterarischen Kontexten 37 1.4 Textauswahl und Untersuchungsverlauf 41 2 Prototheorie des M{\"a}res: Geschlecht und Gewalt in den Ehestandsm{\"a}ren des Strickers 43 2.1 Der Gevatterin Rat 47 2.2 Der begrabene Ehemann 58 2.3 Die eingemauerte Frau 70 2.4 Ehescheidungsgespr{\"a}ch 86 3 Strickers Erben? Geschlecht und Gewalt in ausgew{\"a}hlten M{\"a}ren des 14. und 15. Jahrhunderts 91 3.1 Gewaltakte 92 3.1.1 Nur {\"u}ber ihre Leiche: Die undankbare Wiedererweckte 92 3.1.2 Erstarrte M{\"a}nnlichkeit im Bildschnitzer von W{\"u}rzburg II 99 3.1.3 Making Sex: Gold und Zers I 107 3.1.4 Hans Rosenpl{\"u}ts abwaschbare Tinte 114 3.2 Disziplinarapparate 120 3.2.1 Sibotes Frauenzucht. Was Disziplinarapparate leisten k{\"o}nnen ... 122 3.2.2 ... und wie sie außer Kraft gesetzt werden - Philippas abenteurig, kurzweilig red im Entt{\"a}uschten Liebhaber des Johannes Werner von Zimmern 134 3.2.3 Vorsicht, bissig! Virgils Zauberbild als weiblicher Disziplinarapparat 144 3.2.4 Entbl{\"o}ßen, Einwickeln, Bem{\"a}nteln - Disziplinarapparate in den M{\"a}ren Heinrich Kaufringers 148 3.2.4.1 B{\"u}rgermeister und K{\"o}nigssohn: Entbl{\"o}ßen und Einschließen 148 3.2.4.2 Chorherr und Schusterin: Zudecken und Bem{\"a}nteln 154 3.2.4.3 Der Schlafpelz: Die Kunst des Einwickelns 160 3.2.4.4 Die zur{\"u}ckgelassene Hose - Wie Heinrich Kaufringer Hosen Beine macht 163 4 Zusammenfassung 167 Literaturverzeichnis 183 1 Abk{\"u}rzungen 183 2 Prim{\"a}rliteratur 183 2.1 Literatur des Mittelalters 183 2.1.1 Sammelausgaben 183 2.1.2 Einzeltextverzeichnis 184 2.2 Literatur der Neuzeit 185 3 Nachschlagewerke und W{\"o}rterb{\"u}cher 186 4 Forschungsliteratur 186},
  subject      = {Historische Anthropologie},
  language  = {de}
}
@article{AckermannTackeWannagatetal.1979,
  author    = {Ackermann, J. and Tacke, Reinhold and Wannagat, U. and Koke, U. and Meyer, F.},
  title     = {Derivate des 1-(4-Chlorphenyl)silacyclohexans mit 3-(Diethylamino)propyl- und 2-(Diethylamino)ethyl-Gruppierungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-63621},
  year      = {1979},
  abstract  = {Die Darstellung der Verbindungen 3a (sowie 3b) und 10, die sich vom 1-(4-Chlorphenyl)-1-(2~ diethylaminoethoxy)silacyclohexan (Sila-Chlorphencyclan, II a) ableiten, wird beschrieben. Die Verbindung 3 b wurde pharmakologisch und toxikologisch untersucht. Die biologischen Eigen· schaften von 3b wurden mit denen von Ila (sowie Chlorphencyclan) und seinem Hydrochiarid Ilb verglichen.},
  subject      = {Anorganische Chemie},
  language  = {de}
}
@article{AckermannTackeWannagatetal.1980,
  author    = {Ackermann, J. and Tacke, Reinhold and Wannagat, U. and Koke, U. and Meyer, F.},
  title     = {Sila-Analoga des Chlorphencyclans},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-63633},
  year      = {1980},
  abstract  = {Sila-Chlorphencyclan (8b), ein Sila-Analogon des Chlorphencyclans (8a), die Derivate 7 und 9, deren Ammoniumsalze 11, 12, 13 und 14b, das Hydrolyseprodukt 10 sowie die Vorstufen 3-6 wurden erstmalig dargestellt. Die neuen Verbindungen wurden in ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften charakterisiert, ihre Struktur wurde sichergestellt. Chlorphencyclan, Sila-Chlorphencyclan und einige seiner Derivate wurden vergleichend pharmakologisch und toxikologisch untersucht.},
  subject      = {Anorganische Chemie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ackermann2023,
  author    = {Ackermann, Johannes},
  title     = {Entwicklung verbesserter Verfahren zur Herstellung, Modifizierung und Charakterisierung diamantbasierter Materialien},
  doi       = {10.25972/OPUS-27360},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-273608},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In dieser Dissertation wird beschrieben, wie es durch systematische Anwendung unterschiedlicher Methoden zur Herstellung und Modifizierung von Diamant gezielt und verl{\"a}sslich m{\"o}glich ist, die Eigenschaften von Diamanten zu beeinflussen. Es wird gezeigt, wie durch Variation der Parameter bei dem Wachstum von Diamant Einfluss auf dessen Morphologie und Eigenschaften genommen werden kann. Des Weiteren wird ein Verfahren vorgestellt, mit dem die Oberfl{\"a}che des Diamanten durch Ozon effizient oxidiert beziehungsweise reduziert werden kann. Um diese ver{\"a}nderte Oberfl{\"a}chenbelegung m{\"o}glichst genau zu analysieren, wird im letzten Teil der Dissertation eine Methode zur qualitativen und quantitativen Analytik der Oberfl{\"a}chen von Kohlenstoffnanomaterialien beschrieben.},
  subject      = {Diamant},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ackermann2010,
  author    = {Ackermann, Matthias},
  title     = {Studien zum Verhalten von Anthocyanen aus Heidelbeeren im Humanstoffwechsel - Stabilisierung und Bindung durch Proteine},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53336},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Identifizierung und Strukturaufkl{\"a}rung von Anthocyanen und ihrer Metabolite erfolgten mit Hilfe der mittels Hochleistungsfl{\"u}ssigchromatographie-Diodenarray-Detektion-Elektro-spray-Tan¬dem¬massen¬spektrometrie (HPLC-DAD-ESI-MS/MS). Quantitative Analysen wurden via HPLC-DAD durchgef{\"u}hrt. Die hierzu erforderlichen Referenzverbindungen wurden mittels pr{\"a}parativer HPLC aus Heidelbeeren isoliert (Reinheit zwischen 85,8\% und 99,4\%). Der Gehalt an Anthocyanen in den untersuchten Heidelbeerfr{\"u}chten lag bei 6 g/kg. Bez{\"u}glich der mengen¬m{\"a}ßigen Verteilung dominierten Delphinidin- und Cyanidin¬glykoside vor den Glykosiden von Malvidin, Petunidin und Peonidin. Als konjugierte Zucker¬reste kamen vor allem Glukose und Galaktose vor, der Gehalt an Arabinosiden war weit geringer. Bei oraler Aufnahme erfolgt ein erster Kontakt der Anthocyane mit Speichel. Daher wurde dessen Wirkung auf die Heidelbeeranthocyane in ex vivo-Studien {\"u}ber einen (unphysio-logisch langen) Zeitraum von bis zu 30 Minuten untersucht. Dabei konnte wurde ins-besondere der Einfluß des pH-Wertes auf die Stabilit{\"a}t der Anthocyane aufgezeigt werden. Zur Simulation des Verhaltens von Anthocyanen im Magen wurden die einzelnen Heidelbeeranthocyane mit k{\"u}nstlichem Magensaft (pH 1,81) {\"u}ber vier Stunden inkubiert. Hier erwiesen sich alle untersuchten Verbindungen als stabil. Die anschließend von uns mit simuliertem Duodenalsekret (pH 7,2) {\"u}ber einen Zeitraum von 24 Stunden durchgef{\"u}hrten Studien zeigten, dass die Anthocyane unterschiedlich starken Modifizierungen unterlagen. Unter den schwach alkalischen Bedingungen wurden vor allem die Glykoside des Delphinidins schnell abgebaut, aber auch die {\"u}brigen Anthocyane erwiesen sich unter diesen Bedingungen als nicht stabil; nach 24 h war kein Anthocyan mehr nachweisbar. Um die Metabolisierungsvorg{\"a}nge der Anthocyane im D{\"u}nn- und Dickdarm zu untersuchen, wurden ex vivo-Inkubationen jeweils mit frischem Ileo- bzw. Kolo¬stoma-beutel¬inhalt durchgef{\"u}hrt. W{\"a}hrend die Abbaugeschwindigkeit in der ilealen Fl{\"u}ssigkeit vor allem von der pH-Stabilit{\"a}t des Aglykons abh{\"a}nig war, konnten im Dickdarm einzig die Arabinoside nach einer Stunde noch alle in geringen Konzentrationen identifiziert werden. Die meisten Glukoside und Galaktoside waren zu diesem Zeitpunkt schon vollst{\"a}ndig abgebaut. Da im Darm von einer hydrolytischen Spaltung der Anthocyane in Anthocyanidin und Zucker ausgegangen wird, wurde die Metabolisierung von Anthocyanidinen unter physio-logischen pH-Bedingungen untersucht. Neben der jeweiligen Spaltung in das Benzoe¬s{\"a}ure-derivat des B-Ringes sowie Phloroglucinessigs{\"a}ure traten verschiedene Poly¬merisierungs¬-produkte auf, deren Strukturen nicht aufgekl{\"a}rt werden konnten. In einer weiteren Versuchsreihe wurde die renale Ausscheidung von Anthocyanen bei Ileostomieprobanden nach oraler Applikation von 300 g Heidelbeeren {\"u}ber einen Zeitraum von acht Stunden untersucht. Es zeigte sich, dass ein Stoma des terminalen Ileums keinen Einfluss auf die Absorption und Metabolisierung der Anthocyane hatte. Die Bilanzierung der Anthocyane im Urin erfolgte als {\"A}quvalente von Malvidin-3-O-glukosid, da nicht alle Anthocyanmetabolite zur Verf{\"u}gung standen. Der Zeitpunkt der maximalen renalen Anthocyanausscheidung sowie die Menge der ausgeschiedenen Anthocyane waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen. Das Aus¬sscheidungs¬maximum (tmax) lag zwischen 0,5 und zwei Stunden. Bei der ausge¬schiedenen Menge wurden Werte zwischen 0,007\% und 0.019\% der auf¬ge¬nommenen Anthocyane ermittelt. Aufgrund der literaturbekannten Unterschiede zwischen den in Serum und Urin gefunden Anthocyanmengen ist davon auszugehen, dass es nach Anthocyanverzehr zu Inter-aktionen mit Proteinen in Blut oder Geweben kommt. Mittels Blutfraktionierung wurde das humane Serumalbumin (HSA) als wichtigster Bindungspartner der Anthocyane im Blut identifiziert. Anhand spektroskopischer Methoden war es m{\"o}glich, die Bindungs¬parameter zu berechnen. Als Bindungsort wurde der hydrophile Eingang der lipophilen Warfarin-Bindungstasche in der Subdom{\"a}ne IIA des HSA-Molek{\"u}ls mittels "molecular modelling" identifiziert. Nasschemische Untersuchungen ergaben, dass die Bindung der Anthocyane an HSA diese vor ihrem pH-abh{\"a}ngigen Abbau sch{\"u}tzt. Eine signifikante Herab¬setzung der chemischen Abbaugeschwindig¬keit konnte auch f{\"u}r bovines Serumalbumin beobachtet werden. Diese Erkenntnis ließ sich auf andere, mit dem HSA-Molek{\"u}l nicht strukurverwandte lebensmittelrelevante Albumine {\"u}bertragen. So zeigten Anthocyane große Stabilit{\"a}t in Milch und Eiklar, wobei die Stabilisierung auf eine Wechselwirkung mit den Proteinen Laktalbumin und Ovalbumin zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden konnte. Die in dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse hinsichtlich Absorption, Metabolisierung und systemischer Verf{\"u}gbarkeit im menschlichen Organismus leisten einen Beitrag zum besseren Verst{\"a}ndnis der Wirkungen von Anthocyanen. Die neuen Erkenntnisse der Protein¬bindung sind vor allem f{\"u}r die Bewertung der Verf{\"u}gbarkeit der Anthocyane in humanem Gewebe relevant.},
  subject      = {Heidelbeere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ackermann2020,
  author    = {Ackermann, Sabine},
  title     = {Auswirkungen der multimodalen Therapie und der Einf{\"u}hrung der Vorsorgekoloskopie auf die {\"U}berlebensraten beim Kolonkarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-20611},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-206118},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der {\"A}nderungen der Therapiestandards in der Behandlung des Kolonkarzinoms und die Auswirkungen der Einf{\"u}hrung der Vorsorgekoloskopie auf die {\"U}berlebensraten der Patienten mit Kolonkarzinom zu untersuchen. Die umfassende Analyse der therapieabh{\"a}ngigen {\"U}berlebensraten von 1016 Patienten mit Kolonkarzinom aus 20 Jahren zeigt eine Verbesserung der {\"U}berlebenswahrscheinlichkeit durch den Einsatz adjuvanter Therapie und multimodaler Therapieregime. Durch Neuerungen in der Therapie konnten die 5-Jahres-{\"U}berlebensraten seit Anfang der 90er Jahre nahezu verdoppelt werden. Als wichtigste Pr{\"a}diktoren f{\"u}r das Langzeit{\"u}berleben stellten sich das Alter der Patienten bei Erstdiagnose, das UICC Stadium und die Art der adjuvanten Therapie heraus. Der {\"U}berlebenszeit verl{\"a}ngernde Effekt war f{\"u}r den Einsatz der heutigen Standardtherapie mit 5-Flourouracil (5-FU) schon signifikant und zeigt sich f{\"u}r die Kombination mit neueren Medikamenten, insbesondere Oxaliplatin, noch deutlicher. Neue Operationstechniken, Fortschritte in der Metastasenchirurgie, ein optimiertes supportives Management und weitere Erkenntnisse onkologischer Prinzipien beeinflussten die erzielten Erfolge synergistisch. Das Gesamt{\"u}berleben der Patienten, die per Vorsorgekoloskopie detektiert werden ist besser als das der Patienten, die aufgrund klinischer Symptome diagnostiziert werden. Neben dem signifikanten {\"U}berlebensvorteil der Fr{\"u}herkennungs-Patienten, der sich durch die niedrigeren UICC Stadien in dieser Gruppe ergibt, finden sich auch Trends bez{\"u}glich eines besseren Outcomes dieser Patienten innerhalb der selben UICC Stadien. Die Patienten, deren Tumor im Rahmen des Screenings detektiert wurde, waren signifikant j{\"u}nger, wiesen signifikant weniger Begleiterkrakungen auf und zeigten signifikant niedrigere Tumorstadien. Eine adjuvante Therapie wurde in der Screening-Gruppe signifikant h{\"a}ufiger durchgef{\"u}hrt. Mehr als einer von f{\"u}nf tumorbedingten Todesf{\"a}llen der Patienten, die augrund von Symptomen diagnostiziert wurden, h{\"a}tte in dieser Studienpopulation verhindert werden k{\"o}nnen, wenn eine routinem{\"a}ßige Vorsorgekoloskopie durchgef{\"u}hrt worden w{\"a}re. Das Fazit lautet: die Vorsorgekoloskopie ist effektiv. Die Tumorgenese kann durch Entfernung von Vor{\"a}uferl{\"a}sionen durchbrochen werden, Tumoren k{\"o}nnen in fr{\"u}hen asymptomatischen Stadien detektiert werden. Screeningprogramme sollten erweitert werden, um die Inzidenz und die Mortalit{\"a}t von Darmkrebs weiter zu senken.},
  subject      = {Kolonkarzinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Adae2009,
  author    = {Adae, Jasmin},
  title     = {Interaktion von malignen Tumorzellen mit extrazellul{\"a}rer Matrix und Migration: Rolle von Rac und ROCK},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52894},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Auf dem Weg vom Prim{\"a}rtumor zur systemischen Metastasierung, der Haupttodesursache von Krebserkrankungen, ist die Einzelzellmigration von Tumorzellen durch dreidimensionales Bindegewebe ein entscheidender Schritt. Die vorliegende Arbeit zeigt Untersuchungen zur Tumorzellmigration und -plastizit{\"a}t in einem 3D-Migrationsmodell. Kleine G-Proteine kontrollieren Zytoskelettfunktionen, insbesondere Aktinpolymerisation und die Bildung von Zellprotrusionen durch Rac sowie Actomyosinkontraktion durch Rho. Durch pharmakologische Inhibitoren von Rac und dem Rho-Effektor ROCK soll deren Bedeutung f{\"u}r Einzelzellmigration in einem dreidimensionalen Modell und vor allem der Effekt auf Morphologie, Plastizit{\"a}t und Migration von Tumorzellen gekl{\"a}rt werden. Nach Inhibition von ROCK zeigen hochinvasive HT1080 Fibrosarkomzellen einen multipolar-dendritischen und sessilen Ph{\"a}notyp. Nach Hemmung von Rac wird hingegen ein rundlicher, aber ebenfalls apolarer und sessiler Ph{\"a}notyp induziert. Bei simultaner Inhibition von Rac und ROCK entstehen rundliche, apolare, sessile Zellen mit abortiven Pseudopodien. Wird das Gleichgewicht von Rac und ROCK durch konstitutive Aktivierung von ROCK gest{\"o}rt, so entsteht eine zweigeteilte Population, bestehend aus rundlichen Zellen, die Blebs bilden, und langgezogenen Zellen. Nach Sortierung nach ihrem ß1-Integrinexpressionsniveau zeigten Zellen mit niedriger Integrin-Expression einen rundlichen Migrationstyp mit blasenartigen dynamischen Protrusionen, w{\"a}hrend Zellen mit hoher Integrin-Expression langgezogen-mesenchymal migrierten. Somit steuern ROCK und Rac gemeinsam und zeitgleich die mesenchymale Einzelzellmigration. W{\"a}hrend Rac Protrusion vermittelt, ist ROCK f{\"u}r Kontraktilit{\"a}t und Retraktion verantwortlich. Erst durch Koordination von Rac und Rho/ROCK entsteht somit Polarit{\"a}t und 3D mesenchymale Migration.},
  subject      = {Zellmigration},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Adam2024,
  author    = {Adam, Pia Sophie},
  title     = {Expression von PD-L1 und FGFR1-4 beim anaplastischen und gering differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinom - Evaluation als pr{\"a}klinische diagnostische Marker},
  doi       = {10.25972/OPUS-35939},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359391},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Background: Treatment options for poorly differentiated (PDTC) and anaplastic (ATC) thyroid carcinoma are unsatisfactory and prognosis is generally poor. Lenvatinib (LEN), a multi-tyrosine kinase inhibitor targeting fibroblast growth factor receptors (FGFR) 1-4 is approved for advanced radioiodine refractory thyroid carcinoma, but response to single agent is poor in ATC. Recent reports of combining LEN with PD-1 inhibitor pembrolizumab (PEM) are promising. Materials and methods: Primary ATC (n=93) and PDTC (n=47) tissue samples diagnosed 1997-2019 at five German tertiary care centers were assessed for PD-L1 expression by immunohistochemistry using Tumor Proportion Score (TPS). FGFR 1-4 mRNA was quantified in 31 ATC and 14 PDTC with RNAscope in-situ hybridization. Normal thyroid tissue (NT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) served as controls. Disease specific survival (DSS) was the primary outcome variable. Results: PD-L1 TPS≥50\% was observed in 42\% of ATC and 26\% of PDTC specimens. Mean PD-L1 expression was significantly higher in ATC (TPS 30\%) than in PDTC (5\%; p<0.01) and NT (0\%, p<0.001). 53\% of PDTC samples had PD-L1 expression ≤5\%. FGFR mRNA expression was generally low in all samples but combined FGFR1-4 expression was significantly higher in PDTC and ATC compared to NT (each p<0.001). No impact of PD-L1 and FGFR 1-4 expression was observed on DSS. Conclusion: High tumoral expression of PD-L1 in a large proportion of ATCs and a subgroup of PDTCs provides a rationale for immune checkpoint inhibition. FGFR expression is low thyroid tumor cells. The clinically observed synergism of PEM with LEN may be caused by immune modulation.},
  subject      = {Schilddr{\"u}senkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Adamek2008,
  author    = {Adamek, Anna Katharina},
  title     = {Einfluss des Immunsystems und der endothelialen NO-Synthase auf den myokardialen isch{\"a}mischen Schaden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35795},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die den infarktbedingten Untergang des Myokardgewebes minimieren und die Gewebsheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt unterst{\"u}tzen, geh{\"o}rt zu dem Hauptziel in der modernen Kardiologie. Bis jedoch eine spezifische Intervention als Therapieform anerkannt wird, ist ein detailliertes Entschl{\"u}sseln der zellul{\"a}ren und molekularen Mechanismen w{\"a}hrend und nach der Myokardsch{\"a}digung notwendig. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich intensiv mit den Vorg{\"a}ngen der Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion und der Inflammation nach Okklusion von Kranzarterien. Im ersten Teil der Dissertation steht die endotheliale NO-Synthase-Expression (eNOS) im Mittelpunkt der Untersuchung. eNOS ist als wichtiger Katalysator an der Biosynthese von Stickstoffmonoxid, das als protektiver Faktor f{\"u}r die Gef{\"a}ßhom{\"o}ostase seit Jahren bekannt ist, beteiligt. Ferner besteht experimentell sehr gute Evidenz daf{\"u}r, dass der endothelialen NO-Synthase am Ausmaß des kardialen Isch{\"a}mie-/ Reperfusionsschadens eine entscheidende Rolle zukommt. Folglich wurde mittels der Substanz AVE 9488 versucht, die eNOS-Expression in M{\"a}usen zu steigern und den Effekt auf das Infarktgeschehen n{\"a}her zu betrachten. Die Behandlung mit AVE 9488 erzielte einen signifikant reduzierten Isch{\"a}mie-/Reperfusionsschaden. Bei anschließenden Isch{\"a}mie-/Reperfusionsveruchen mit eNOS defizienten M{\"a}usen war der protektive Effekt wieder aufgehoben. Der Erfolg dieser Substanz wird in der signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses vermutet. Ein zus{\"a}tzlicher wichtiger Parameter, der w{\"a}hrend der Isch{\"a}mie/Reperfusion aktiviert wird, ist der Schl{\"u}ssel-Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Durch seine Bindung an bestimmte Enhancer und Promotoren reguliert der Faktor die Entz{\"u}ndungsprozesse, indem er die Genexpression proinflammatorischer Marker verst{\"a}rkt. Folglich wurden eine Reduktion der Inflammation sowie ein protektiver Effekt nach erfolgter isch{\"a}mischer Sch{\"a}digung durch Hemmung von NF-kB angenommen. Zur Pr{\"u}fung dieser Hypothese wurden NF-kB-Untereinheit p50 defiziente M{\"a}use (p50 KO) einer Okklusion einer Herzkranzarterie unterzogen. Durch die Hemmung der NF-kB-Aktivierung kam es zu einer signifikanten Reduzierung des Infarktareals im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-M{\"a}usen. Der große Benefit konnte auf die geringere Einwanderung der neutrophilen Granulozyten in das infarzierte Gebiet zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Knochenmarktransplantationsversuche mit p50 KO- und Wildtyp-Knochenmark untermauerten die Beobachtung, dass die beeintr{\"a}chtigte Aktivierung von NF-kB in p50 defizienten Leukozyten protektive Effekte in der Isch{\"a}mie/Reperfusion vermittelt. Die Aktivierung der proinflammatorischen Proteine w{\"a}hrend des linksventrikul{\"a}ren Remodelings nach Myokardinfarkt geh{\"o}rt zum Fokus des dritten Teils dieser Arbeit. Dieser Teil besch{\"a}ftigt sich mit der Frage, inwieweit eine hochdosierte Aspirin-Therapie die linksventrikul{\"a}ren Umbauprozesse g{\"u}nstig beeinflussen kann. Daf{\"u}r wurden M{\"a}use f{\"u}r 4 Wochen mit Placebo oder Aspirin (120 mg/kg pro Tag) mittels osmotischer Mini-Pumpen, die 2 Stunden nach Ligatur der Kranzarterie implantiert wurden, behandelt. In beiden Gruppen kam es zur erwarteten linksventrikul{\"a}ren Dilatation nach Myokardinfarkt, jedoch ohne signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Aspirin-behandelten Tieren. Es kam allerdings zu einer erwarteten Reduktion proinflammatorischer Proteine durch die Aspirin-Therapie. So war die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha; (TNF-alpha) und Interleukin-1ß (IL-ß) in der Aspirin-Gruppe signifikant reduziert. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass durch die gezielte Beeinflussung bestimmter Faktoren in der Isch{\"a}mie/Reperfusion wie z. B. die Verst{\"a}rkung der eNOS-Expression oder die Hemmung der NF-kB-Aktivierung die Isch{\"a}miesch{\"a}digung signifikant reduziert werden kann.},
  subject      = {Isch{\"a}mie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Adelfinger2012,
  author    = {Adelfinger, Marion},
  title     = {Pr{\"a}klinische Verwendung verschiedener onkolytischer Vaccinia-Viren zur Therapie von Human- und Hundetumoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70688},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Nach Einsch{\"a}tzung der Weltgesundheitsorganisation WHO wird Krebs im Jahr 2013 die weltweit h{\"a}ufigste Todesursache bei Menschen und Haustieren sein. Diese Situation erfordert die Entwicklung neuer therapeutischer Ans{\"a}tze. Hauptziel einer Tumortherapie ist es, sowohl den Prim{\"a}rtumor als auch die Metastasen m{\"o}glichst vollst{\"a}ndig zu entfernen. Dabei wird nach Methoden gesucht, die im Gegensatz zu den meisten gegenw{\"a}rtigen therapeutischen Eins{\"a}tzen, wie der chirurgischen Entfernung b{\"o}sartiger Neubildungen, Chemotherapie und Strahlentherapie, selektiv die b{\"o}sartigen Zellen erkennen und zerst{\"o}ren k{\"o}nnen. Eine faszinierende M{\"o}glichkeit in dieser Hinsicht ist die Verwendung von onkolytischen Viren, die die F{\"a}higkeit besitzen, sich selektiv sowohl in Prim{\"a}rtumoren als auch in Metastasen anzusiedeln und die Krebszellen dort zu zerst{\"o}ren. Das Konzept, dass Viren n{\"u}tzlich f{\"u}r die Bek{\"a}mpfung von Krebs sein k{\"o}nnten, ist nicht neu. Allerdings konnte erst in den letzten Jahren durch zahlreiche Studien best{\"a}tigt werden, dass verschiedene Viren in der Lage sind, eine signifikante Antitumorwirkung in vivo auszu{\"u}ben. Zu den erfolgversprechenden onkolytischen Viren z{\"a}hlen insbesondere Adenovirus, Herpes simplex Virus, Reovirus und Vaccinia-Virus, die sich bereits in Phase III der klinischen Studien befinden oder kurz davor sind. Die therapeutische Nutzung von tumorspezifischen onkolytischen Viren beim Menschen hat bereits begonnen. Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit wurden verschiedene Aspekte der Wirkungsweise von Vaccinia-Virus-St{\"a}mmen bei der Therapie verschiedener Tumore aus Mensch und Hund im Xenotransplantat-Mausmodell bearbeitet: die Onkolyse der Krebszellen und Inhibition des Tumorwachstums sowie die Effekte der Virusinfektion auf das Tumormikromilieu und die Mitwirkung des angeborenen Immunsystems bei der Virotherapie. Das Tumormikromilieu (Stroma) setzt sich aus einer Vielzahl verschiedener Zellen und Komponenten der extrazellul{\"a}ren Matrix zusammen. Die Krebszellen bilden unter anderem mit Endothelzellen des Blut- und Lymphsystems und verschiedenen Immunzellen eine komplexe Organ-{\"a}hnliche Struktur. Weitere wichtige Bestandteile des Stromas sind Wachstumsfaktoren, Chemokine und Zytokine und die Tumorvaskulatur. Diese ist durch zahlreiche strukturelle und funktionelle Abnormalit{\"a}ten charakterisiert, wodurch die Effektivit{\"a}t von Strahlen- und Chemotherapie herabgesetzt wird. Weiterhin ist das Tumormikromilieu durch seine {\"A}hnlichkeit mit einer chronischen Entz{\"u}ndungsreaktion gekennzeichnet und wirkt immunsupprimierend auf rekrutierte Leukozyten, die wiederum die Inflammation verst{\"a}rken und die Angiogenese und das Tumorwachstum weiter f{\"o}rdern. Aufgrund dieser vielen Komponenten ist die Zusammensetzung jedes Tumors einzigartig, weswegen Standardtherapien h{\"a}ufig nicht zu einer Heilung f{\"u}hren. Die Wirkung der Viren bei der Virotherapie beruht vermutlich auf 4 Mechanismen, die einzeln oder in Kombination auftreten k{\"o}nnen: die direkte Onkolyse der Krebszellen, die Zerst{\"o}rung des Tumorblutgef{\"a}ßsystems, die Aktivierung des Immunsystems des Wirts und die Suppression der microRNA-Expression des Wirtes. Zus{\"a}tzlich kann die Expression therapeutischer Gene die onkolytische Wirkung verst{\"a}rken. Zum Nachweis der Onkolyse der Krebszellen und Inhibition des Tumorwachstums wurde zuerst das Virus GLV-1h68 in einem autologen humanen Melanomzellpaar, 888-MEL und 1936-MEL, eingesetzt. Das GLV-1h68-Virus wurde auf Basis des Wildtyp Vaccinia-Virus LIVP durch die Insertion von 3 Expressionskassetten in den drei Genloci F14.5L, J2R und A56 genetisch konstruiert. 888-MEL, eine zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt der Krebserkrankung aus einer Metastase isolierte Zelllinie, zeigt nach Infektion mit GLV-1h68 im Mausmodell Tumornekrose („Responder"), w{\"a}hrend 1936-MEL aus einer sp{\"a}ten Metastasierungsphase kaum mit Onkolyse auf eine Virusinfektion reagiert („Poor-Responder"). Die onkolytische Wirkung konnte mittels Durchflusszytometrie in Tumoren beider Zelllinien zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt nach Virusinfektion nachgewiesen werden. In 888-MEL-Tumoren wurde hierbei eine große Zahl infizierter und toter Zellen nach Virusinfektion gefunden. Gleichzeitig wurde eine hohe Zahl an Immunzellen detektiert, die nach Virusinfektion reduziert war. In den schw{\"a}cher reagierenden 1936-MEL-Tumoren konnte eine Onkolyse bei Infektion mit h{\"o}herer Virusmenge und zu einem fr{\"u}heren Zeitpunkt demonstriert werden, wodurch mehr Zellen infiziert wurden. Zus{\"a}tzlich wurde eine Steigerung der nur in geringer Zahl vorhandenen Immunzellen nachgewiesen. Trotz des unterschiedlichen Tumormikromilieus konnte somit ein onkolytischer Effekt in beiden Tumormodellen erzielt werden. ...},
  subject      = {Vaccinia-Virus},
  language  = {de}
}