@phdthesis{Schultheiss2009,
  author    = {Schultheiß, Maximilian},
  title     = {Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase hemmt die Mobilisation und Funktion endothelialer Progenitorzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35835},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Eine Sch{\"a}digung des Endothels ist fr{\"u}h nachweisbar in der Pathogenese kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen. Beim Diabetes mellitus f{\"u}hrt die Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) durch Bildung von Superoxidanionen (O2-) anstatt von Stickstoffmonoxid (NO) zu einer gesteigerten Produktion an reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und zu einer Sch{\"a}digung des Endothels. Bei der Endothelregeneration spielen die k{\"u}rzlich entdeckten endothelialen Progenitorzellen (EPCs) eine entscheidende Rolle. F{\"u}r deren Mobilisierung und volle Funktionalit{\"a}t ist die eNOS von essentieller Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, daß die beim Diabetes mellitus bekannte Entkopplung der eNOS auch eine wichtige Rolle bei der verminderten Mobilisierung und Dysfunktion von EPCs spielen k{\"o}nnte. Bei Patienten mit Typ-II Diabetes waren die EPC-Spiegel im Blut deutlich vermindert, die EPCs von diabetischen Patienten produzierten mehr O2- und ihre Funktion war im Vergleich zu den EPCs von Kontrollen eingeschr{\"a}nkt. Die gest{\"o}rte Funktion der EPCs ließ sich durch eine Blockade der NOS mit NG-nitro-L-Arginin (L-NNA) zu einem großen Teil wiederherstellen. Gleichzeitig war dies auch mit einer verminderten O2--Produktion verbunden. In kultivierten EPCs f{\"u}hrte die Inkubation mit Glukose zu einer vermehrten O2-- Produktion und einer verminderten Migrationsf{\"a}higkeit. Die Proteinkinase C scheint hierbei mechanistisch {\"u}ber eine Aktivierung der NADPH-Oxidase (NOX) von Bedeutung zu sein. Die durch Glukose hervorgerufene gesteigerte O2--Generierung resultiert in verminderten intrazellul{\"a}ren Tetrahydrobiopterin (BH4) -Spiegeln, dem wahrscheinlich entscheidenden pathophysiologischen Mechanismus bei der eNOS-Entkopplung. Nach exogener Zufuhr von BH4 kam es zu einer signifikanten Funktionsverbesserung der EPCs und einer deutlich verminderten O2--Produktion. Im Tiermodell des Diabetes wurden EPC-mobilisierende Mechanismen untersucht. Bei Ratten wurde durch Streptozotozininjektion ein Typ-I-Diabetes hervorgerufen. Bei diesen Tieren konnten ebenso wie bei den diabetischen Patienten verminderte EPC-Spiegel nachgewiesen werden. Ursache hierf{\"u}r k{\"o}nnte eine Entkopplung der eNOS im Knochenmark sein. Hier zeigte sich eine gesteigerte O2--Produktion, welche durch eine NOS-Blockade mittels L-NNA teilweise reversibel war. Wahrscheinlich sind die auf die Entkopplung der eNOS zur{\"u}ckzuf{\"u}hrende verminderte EPC-Mobilisierung und -Funktion mitbestimmende Faktoren in der Pathogenese von vaskul{\"a}ren Komplikationen beim Diabetes mellitus.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fischer2009,
  author    = {Fischer, Diana},
  title     = {Funktionelle Effekte auf das CO- und NO-System im isch{\"a}mischen akuten Nierenversagen unter dem Einfluss von Zinn-Mesoporphyrin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34539},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Das akute Nierenversagen aufgrund isch{\"a}mischer oder toxischer Nierensch{\"a}digung ist eine h{\"a}ufig auftretende Erkrankung mit einer hohen Mortalit{\"a}t. Immer noch sind die genauen Abl{\"a}ufe auf Zellebene nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt. Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle der induzierbaren H{\"a}moxygenase (HO-1) und ihrer Wechselwirkung mit der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) im akuten isch{\"a}mischen Nierenversagen. Dazu wurde im Rattenmodell mittels 45-min{\"u}tigen Clamping beider Aa. renales ein isch{\"a}misches ANV induziert. W{\"a}hrend eine Gruppe dem Clamping ohne weitere Intervention unterzogen wurde, ist einer weiteren Gruppe Zinn(VI)-Mesoporphyrin (SnMP), ein Inhibitor der HO-1, intraperitoneal appliziert worden. Eine dritte Gruppe mit Schein-Operation wurde als unbehandelte Kontrollgruppe parallel operiert und untersucht. Zur Bestimmung von renaler Filtrations- und Sekretionsfunktion wurden die Inulin-Clearance und die PAH-Clearance gemessen. Die Expression der untersuchten Enzyme aus HO/CO- und NOS/NO-System wurde mittels Westernblot quantitativ bestimmt. Der postinterventionelle Versuchszeitraum erstreckte sich {\"u}ber 14 Tage. In der unbehandelten Clamping-Gruppe zeigte sich ein Abfall von Inulin- und PAH-Clearance in der fr{\"u}hen postisch{\"a}mischen Phase, gefolgt von einer raschen Erholung und stetiger Verbesserung der Exkretionsfunktion im Verlauf des 14-t{\"a}gigen Versuchs-intervalls. Die HO-1 zeigte einen Tag nach der Isch{\"a}mie eine starke {\"U}berexpression, ebenso die im H{\"a}mkatabolismus wichtige Biliverdinreduktase (BVR). Die eNOS reagierte mit einer Hochregulierung, die sich in der Medulla langsamer entwickelte als in Kortex. Der gemeinsame Rezeptor der Signalstoffe CO und NO, die l{\"o}sliche Guanylatzyklase (sGC), zeigte eine bedarfsgesteuerte leichte Hochregulation, m{\"o}glicherweise ein Zeichen der endothelialen Dysfunktion mit zun{\"a}chst nicht ausreichender NO-Bildung durch die eNOS. Die Clamping + SnMP-Gruppe erlitt eine st{\"a}rkere Funktionseinschr{\"a}nkung nach der Intervention, was sich mit der Hemmung der HO-1 erkl{\"a}rt, regenerierte sich anschließend rasch wieder und hatte im Versuchsverlauf vergleichbare Funktionswerte wie die Clamping-Gruppe. Die HO-1 wurde ebenso akut hochreguliert, hielt aber die starken {\"U}berexpressionswerte w{\"a}hrend des Versuchszeitraums l{\"a}nger aufrecht als die Clamping-Gruppe. Diese Beobachtung l{\"a}sst sich mit der Eigenschaft des SnMP erkl{\"a}ren, dass es die Aktivit{\"a}t der HO-1 hemmt, ihre Expression aber steigert. Die Hochregulation der BVR war in dieser Gruppe geringer ausgepr{\"a}gt. Die eNOS wurde in den mit SnMP behandelten Tieren weit schw{\"a}cher exprimiert. Die sGC zeigte {\"a}hnliche Werte wie in der Clamping-Gruppe, wenn auch weniger stark reguliert. Die Beobachtung, dass sich eine Hemmung der HO-1 nicht nur auf die Enzyme ihres eigenen Signalweges und des H{\"a}mabbaus, der sGC und der BVR, auswirkt, sondern auch auf die der eNOS, best{\"a}tigt, dass das HO/CO- und das NOS/NO-System eng mit einander verkn{\"u}pft sind. Dass dies nicht nur unter physiologischen Bedingungen, sondern insbesondere in der pathologischen Situation einer renalen Isch{\"a}mie zum Tragen kommt, er{\"o}ffnet Perspektiven, dass die dargestellten Ergebnisse dazu dienen k{\"o}nnten, neue Ans{\"a}tze zu finden, um die endotheliale Dysfunktion im ANV kurativ zu beeinflussen.},
  subject      = {Nierenversagen},
  language  = {de}
}