@phdthesis{Dornieden2009,
  author    = {Dornieden, Catharina},
  title     = {Aktivierung humaner Thrombozyten durch Streptokokken der Gruppe B: Molekulare Mechanismen und pathophysiologische Bedeutung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46703},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Infektionen mit Streptokokken der Gruppe B (GBS) sind immer noch die h{\"a}ufigste Ursache f{\"u}r early-onset Erkrankungen des Neugeborenen in den Industriel{\"a}ndern, die zu erh{\"o}hter neonataler Mortalit{\"a}t und Morbidit{\"a}t f{\"u}hren. Bereits bekannt ist, dass neben verschiedenen anderen Bakterien GBS durch die direkte Interaktion mit Thrombozyten eine Aggregation verursachen k{\"o}nnen. In dieser Arbeit wurde das Verhalten von septischen und kolonisierenden GBS-St{\"a}mmen verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass alle GBS-St{\"a}mme eine thrombozyt{\"a}re Form{\"a}nderung veranlassen; jedoch f{\"u}hren nur von septischen Patienten isolierte St{\"a}mme zur Thrombozytenaggregation sowie zur P-Selektinexpression. Septische GBS-St{\"a}mme binden Fibrinogen auf ihrer Oberfl{\"a}che und induzieren die thrombozyt{\"a}re Thromboxansynthese und Granulasekretion, w{\"a}hrend kolonisierende GBS-St{\"a}mme dies nicht k{\"o}nnen. p38-mitogen-aktivierte Proteinkinase (p38-MAPK) wurde bevorzugt durch aus septischen Patienten isolierte GBS-St{\"a}mme aktiviert, ebenfalls scheint Proteinkinase C (PKC) durch diese aktiviert zu werden. Alle GBS-St{\"a}mme aktivierten Phospholipase CgammaII (PLCgammaII), Calzium-Calmodulin-abh{\"a}ngige Kinase II (CaMKII) und bewirken Myosinleichtketten (MLC)-Phosphorylierung {\"u}ber Fcgamma-Rezeptor IIA abh{\"a}ngige Signalwege. Es gibt weder einen Unterschied noch einen additiven Effekt zwischen der Aggregation induziert durch GBS und der Aggregation durch GBS und einer geringen Menge Adenosindiphosphat (ADP). Diese Kenntnisse der molekularen Mechanismen von GBS-induzierten Signalwegen in menschlichen Thrombozyten werden zu einem besseren Verst{\"a}ndnis von Bakterieneffekten auf die Thrombozytenaktivierung beitragen und k{\"o}nnen deshalb neue molekulare Ziele f{\"u}r die pharmakologische Behandlung von GBS sein.},
  subject      = {Thrombozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Flierl2009,
  author    = {Flierl, Ulrike},
  title     = {Einfluss der chronischen Aktivierung der Guanylatcyclase auf die Regulation der Thrombozytenaktivit{\"a}t bei Diabetes mellitus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38541},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit beschreibt die g{\"u}nstigen Auswirkungen der chronischen Aktivierung der l{\"o}slichen Guanylatcyclase durch HMR 1766 auf die Regulation der Thrombozytenaktivit{\"a}t im experimentellen Diabetes mellitus. Es konnte die zugrunde liegende Hypothese eines aktivierten Zustands von Thrombozyten im Diabetes best{\"a}tigt und dar{\"u}ber hinaus die Reversibilit{\"a}t dieser Aktivierung durch medikament{\"o}se, direkte, NO-unabh{\"a}ngige, chronische Stimulation der sGC, dem Schl{\"u}sselenzym zur Vermittlung endogener NO-Wirkung, gezeigt werden. Hierzu wurden mit Hilfe durchflusszytometrischer Bestimmungen in frisch entnommenem Vollblut verschiedene thrombozyt{\"a}re Marker analysiert. Zum einen deuteten die Ergebnisse auf eine verminderte NO-Bioverf{\"u}gbarkeit beziehungsweise eine verringerte Aktivit{\"a}t des Effektorenzyms im Diabetes und eine gesteigerte Aktivit{\"a}t des Enzyms bei HMR 1766-behandelten Versuchstieren hin, zum anderen konnte ein R{\"u}ckgang der Expression thrombozyt{\"a}rer Aktivierungsparameter in Richtung des Niveaus gesunder Kontrollen bei Thrombozyten der Tiere gezeigt werden, die den GC-Aktivator erhielten. Dar{\"u}ber hinaus stellte sich eine verminderte Aktivierbarkeit auf externe Stimuli bei in vitro Versuchen in Vollblut als auch in PRP heraus. Bei aggregometrischen Untersuchungen mit PRP zeigte sich eine verminderte Aggregation als Reaktion auf Fractalkine-Inkubation und anschließende direkte Stimulation mit ADP bei dem Material HMR 1766 behandelter Tiere. Zur Untersuchung von Akut-Effekten der Substanz wurden Proben gesunder beziehungsweise diabetischer Tiere teils direkt mit dem Medikament inkubiert, und es wurde einmalig medikament{\"o}s behandelten Tieren Blut entnommen. Hier stellte sich eine verminderte ADP-induzierte Aggregation bei behandelten Proben heraus, zudem zeigten sich positive Akut-Effekte hinsichtlich der basalen als auch der mit einem NO-Donor stimulierten VASP-Phosphorylierung. Bei der Betrachtung h{\"a}matologischer und metabolischer Parameter fiel bei sonst unauff{\"a}lligen Ergebnissen das MPV auf, das im Diabetes erh{\"o}ht, nach Behandlung mit dem GC-Aktivator jedoch wieder auf Kontrollwerte reduziert war. Die vielversprechenden Ergebnisse k{\"o}nnten ein Schritt zur Etablierung dieser Substanz als zuk{\"u}nftiges Medikament zur Pr{\"a}vention beziehungsweise Behandlung kardiovaskul{\"a}rer Komplikationen bei Diabetes sein.},
  subject      = {Guanylatcyclase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Poppe2009,
  author    = {Poppe, Heiko Anton},
  title     = {Bestimmung der Substrat- und Inhibitorspezifit{\"a}t von Phosphodiesterasen mittels Mikrokaloriemetrie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34477},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Neben den cAMP- und cGMP-abh{\"a}ngigen Proteinkinasen (PKA bzw. PKG) sind als zyklonukleotid-regulierte Effektorproteine die Ionenkan{\"a}le CNG1-4, der "guanine nucleotide exhange factor" Epac sowie die zyklonukleotid-spaltende Familie der Phosphodiesterasen (PDEs) von Bedeutung. Industriell synthetisierte cGMP- und cAMP-Analoga besitzen zwar meist eine hohe Affinit{\"a}t f{\"u}r ihr Zielprotein, {\"u}ber ihre Hydrolysestabilit{\"a}t gegen{\"u}ber PDEs in der Zelle ist jedoch wenig bekannt. In dieser Arbeit wurden die kinetischen Konstanten von elf der am h{\"a}ufigsten genutzten cAMP-und cGMP-Analoga an verschiedenen Vertretern der PDE-Familien mittels Mikrokaloriemetrie bestimmt. Zudem konnte in den Messungen der inhibitorisch Effekt hydrolysestabiler Derivate auf die PDEs qualitativ und quantitativ ermittelt werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass Phosphodiesterasen in der Lage sind, auch chemisch modifizierte Analogsubstanzen der Cyclonukleotide cAMP und cGMP zu hydrolysieren. Hydrolysestabile Derivate dagegen entwickeln h{\"a}ufig inhibitorische Wirkung auf die PDEs und verursachen dadurch Ver{\"a}nderungen der intrazellul{\"a}ren cAMP und cGMP Konzentrationen. So vermag z. B. die Epac-spezifische Substanz Sp-8-pCPT-2'-O-Me-cAMPS in den in vitro Experimenten die PDEs mit ki-Werten im einstelligen mikromolaren Bereich zu inhibieren. In mit Sp-8-pCPT-2'-O-Me-cAMPS stimulierten Thrombozyten steigt als Folge dieser PDE-Hemmung die cGMP Konzentration in der Zelle an und man beobachtet eine als Folge eine PKG-vermittelte Phosphorylierung des Substratproteins VASP - eine unerw{\"u}nschte Nebenreaktion. Die erhobenen Daten lassen außerdem R{\"u}ckschl{\"u}sse auf den Inhibitionsmechanismus zu. Einige Analoga inhibieren die cGMP-bindenden GAF-Dom{\"a}nen in den PDEs 2A, 5A, 6cone und 10A sowie die PDE 4D3 nach dem linear-mixed-Typ und beeinflussen daher, neben der katalytischen Aktivit{\"a}t, vermutlich auch regulatorische Zentren dieser Enzyme. Zusammenfassend erleichtern die erhobenen Daten Wissenschaftlern die Auswahl des f{\"u}r ihre Fragestellung am besten geeigneten Derivates.},
  subject      = {Cyclisches Nucleotid Phosphodiesterase <3},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schnurr2009,
  author    = {Schnurr, Axel},
  title     = {Variabilit{\"a}t der Thrombozytenhemmung durch den ADP-Antagonisten Clopidogrel bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49677},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Zum Nachweis einer interindividuellen Variabilit{\"a}t bei der Therapie mit Clopidogrel wurden in dieser Promotionsarbeit Patienten mit ausreichender Therapiedauer auf eine verbleibende Aktivierbarkeit der Thrombozyten untersucht. Hierf{\"u}r wurde eine auf Phosphorylierung des Proteins VASP basierender Assay, der mittlerweile auch kommerziell verf{\"u}gbar ist, eingesetzt. Dieser auf einer durchflusszytometrische Analyse beruhende Test zeigte bei 10 \% der untersuchten Patienten eine Restaktivierbarkeit der Thrombozyten trotz ausreichender Thienopyridin-Einnahme. Die statistische Analyse erbrachte den Nachweis von zwei Untergruppen: Eine Untergruppe zeigte trotz Clopidogrel-Therapie eine fast normale Aktivierbarkeit der Thrombozyten („non-responder"), die andere zeigt eine teilweise Thrombozytenfunktionshemmung („low-responder"). In der statistischen Analyse wurde eine deutliche Signifikanz der Ergebnisse mittels Students-t-Test festgestellt. Aus zuf{\"a}llig ausgew{\"a}hlten Proben der „non-responder" und der ad{\"a}quat reagierenden Patienten konnte eine Ver{\"a}nderung intrazellul{\"a}re Signalwege nicht nachgewiesen werden. Nach Ver{\"o}ffentlichung der Gensequenz f{\"u}r den P2Y12 Rezeptor erfolgte die entsprechende Genanalyse bei diesen Patienten. Es konnten 2 stumme Polymophismen nachgewiesen werden, diese jedoch sowohl in der Gruppe der Responder als auch bei Low-/Non-Respondern. Somit wurde in dieser Promotionsarbeit das mittlerweile von verschiedenen Arbeitsgruppen diskutierte, bei etwa 10 \% der Patienten auftretende Therapieversagen von Thienopyridinen best{\"a}tigt. Eine Genver{\"a}nderung oder {\"A}nderungen intrazellul{\"a}rer Signalwege konnte als molekulare Ursache nicht gezeigt werden.},
  subject      = {Clopidogrel},
  language  = {de}
}