@phdthesis{Lotz2023,
  author    = {Lotz, Arietta Lucia},
  title     = {Eine in-vitro-Untersuchung des Einflusses von Angiotensin II und Sulforaphan auf die Modulation des oxidativen Stresses anhand der NFκB- und Nrf 2-Aktivit{\"a}t in LLC-PK1 Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-31057},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-310573},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Ausgangspunkt der Arbeit ist die klinische Beobachtung, dass Patienten mit arteriellem Hypertonus vermehrt Nierenerkrankungen entwickeln. Dabei zeigten sich in der Subgruppenanalyse vor allem erh{\"o}hte Inzidenzen der Niereninsuffizienz und der Nierenzellkarzinome. Als m{\"o}glicher Pathomechanismus steht das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS-System) im Vordergrund. Dabei wird postuliert, dass erh{\"o}hte Angiotensin II-Spiegel zu einem Missverh{\"a}ltnis zwischen den Oxidations- und Reduktionspartnern in der Zelle f{\"u}hren, wodurch sich das oxidative Potential der Zelle {\"a}ndert, und es vermehrt zur Bildung von Radikalen (ROS) kommt, die meist ungepaarte Elektronen in der Valenzschale oder instabile Verbindungen enthalten, wodurch sie besonders reaktionsfreudig mit Proteinen, Lipiden, Kohlenhydraten und auch der DNA interagieren. In der Folge kommt es zu DNA-Ver{\"a}nderungen in Form von Doppel- oder Einzelstrangbr{\"u}chen, DNA-Protein-Crosslinks, Basenmodifikationen und Basenverlusten, wodurch sich ein hohes mutagenes Potential ergibt. Dieser Ansatz zur Pathophysiologie best{\"a}tigte sich auch an den hier verwendeten porkinen Nierenzellmodell. Dabei zeigte sich nicht nur eine Ver{\"a}nderung der genomischen Stabilit{\"a}t nach Exposition gegen{\"u}ber erh{\"o}hten Angiotensin II-Spiegeln, sondern auch eine Ver{\"a}nderung der DNA in Abh{\"a}ngigkeit von der Expositionsdauer der Zellen. Als n{\"a}chster Schritt konnte die Modulation der Transkriptionsfaktoren Nrf 2 und NF-κB durch die Behandlung mit Angiotensin II und Sulforaphan nachgewiesen werden. Bei der Behandlung mit Sulforaphan ließ sich eine Nrf 2-Induktion nachweisen mit vermehrter Expression von antioxidativen und detoxifizierender Enzyme. Weiterhin zeigte sich im Rahmen der Behandlung erniedrigte NF-κB-Level. Bei der Modulation durch Angiotensin II stellte sich zun{\"a}chst ein signifikant erniedrigtes Level an Nrf 2 in den Zellen dar, das im Verlauf von 24 Stunden anstieg und konsekutiv ließ sich eine maximale Proteinexpression zwischen 24 und 48 Stunden messen. Weiterhin wiesen die Zellen, die mit Angiotensin II behandelt wurden, erh{\"o}hte NF-κB Mengen/Zelle auf. Zudem zeigte sich der Einfluss erh{\"o}hter Glucosekonzentrationen auf eine progrediente genomischen Instabilit{\"a}t, die Ver{\"a}nderung der Transkriptionsfaktoren mit erh{\"o}hter Nrf 2-Induktion und mit Deregulation des Transkriptionsfaktors NF-κB wurde durch die Behandlung mit Sulforaphan nachgewiesen. Aufgrund dieser Rolle in der Tumorgenese sind mittlerweile einige Bestandteile des NF-κB- und des Nrf 2-Signalweges und auch Nrf 2-Aktivatoren wie Sulforaphan wichtige Zielstrukturen f{\"u}r die Entwicklung neuer Medikamente und Therapieoptionen. Besonders zeigt sich hierbei die Wichtigkeit bei Diabetes induzierten kardiovaskul{\"a}ren Folgesch{\"a}den mit fr{\"u}hzeitiger medikament{\"o}ser Behandlung.},
  subject      = {Oxidativer Stress},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Werner2023,
  author    = {Werner, Jana Sophia},
  title     = {Frequenzabh{\"a}ngigkeit der IP3-induzierten Calciumregulation in murinen ventrikul{\"a}ren Kardiomyozyten},
  doi       = {10.25972/OPUS-32315},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323158},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In Kardiomyozyten ist Calcium (Ca2+) ein wichtiges Signalmolek{\"u}l und eine pr{\"a}zise Regulation der Ca2+ Konzentration in den Zellkompartimenten erforderlich. Ca2+ wird Angiotensin II-induziert und vom Botenstoff IP3 vermittelt aus IP3 Rezeptoren des Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) freigesetzt, was zur mitochondrialen Ca2+ Aufnahme f{\"u}hrt. Diese Kommunikationswege zwischen SR und Mitochondrium sind u.a. bei der Herzinsuffizienz durch pathologische Umbauprozesse gest{\"o}rt. Zudem zirkulieren bei Herzinsuffizienz vermehrt Hormone wie AngII, welches u.a. die intrazellul{\"a}re IP3 Konzentration steigert und als Hypertrophie Signal wirkt. Dieser Arbeit geht die Vermutung voraus, dass eine gest{\"o}rte mitochondriale Ca2+ Aufnahme durch Ver{\"a}nderung des nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten die hypertrophe Genexpression beeinflussen kann. Es wurde an ventrikul{\"a}ren Kardiomyozyten von adulten M{\"a}usen mit kardiospezifischem MCU Knock out oder MCU Wildtyp untersucht, wie sich Ca2+ Transienten in Zytosol und Nukleus bei AngII-Stimulation und St{\"o}rung der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme durch Blockade des mRyR1 oder des MCU ver{\"a}ndern. Zum Vergleich wurde der Effekt des β adrenerg vermittelten, IP3 unabh{\"a}ngigen Ca2+ Anstiegs beobachtet. Zur Untersuchung der Frequenzabh{\"a}ngigkeit der Effekte wurde die elektrische Stimulation wurde variiert. Die Arbeit zeigt, dass sich die Blockade der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme unterschiedlich auf den nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten auswirkt: Bei AngII-Stimulation kam es in Folge der Blockade des mRyR1, nicht aber des MCU, zur Steigerung des nukle{\"a}ren Ca2+ Transienten. Dieser Effekt war bei 1 Hz Stimulationsfrequenz, nicht aber nach einer Steigerung auf 4 Hz zu beobachten. Bei β adrenerger Stimulation hingegen ver{\"a}nderte die Blockade des MCU oder des mRyR1 die Ca2+ Transienten im Kern nicht signifikant. Die Arbeit verdeutlicht die Bedeutung der IP3 vermittelten Ca2+ Freisetzung f{\"u}r die Kontrolle der Ca2+ Konzentrationen in unterschiedlichen zellul{\"a}ren Kompartimenten.},
  subject      = {Calciumtransport},
  language  = {de}
}