@phdthesis{Froehling2010,
  author    = {Fr{\"o}hling, Tobias Marius},
  title     = {Untersuchungen zur Wirkungsweise von Zyklonukleotiden auf die Thrombozytenaktivierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53473},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit ging es darum, die inhibierende Wirkung von extrazellul{\"a}r zugef{\"u}gten GMP-Derivaten auf die Thrombozytenaktivierung nachzuweisen. Anhand verschiedener thrombozyt{\"a}rer Aktivierungsmarker wie ERK, der Expression von P-Selektin und intrazellul{\"a}rem Kalziumeinstrom zeigte sich eine signifikante Inhibition der Thrombozytenaktivierung durch zyklische GMP-Analoga. Neu ist, dass auch nicht-zyklische GMP-Derivate eindeutig einen hemmenden Effekt aufweisen. Guanosin-Derivate alleine f{\"u}hren dagegen weder zu einer Hemmung noch zu einer vermehrten Stimulation der Pl{\"a}ttchenaktivierung. Die Wirkung der GMP-Analoga scheint von der negativen Phosphatgruppe abh{\"a}ngig zu sein. Der fr{\"u}he Zeitpunkt der Inhibition und die Tatsache, dass auch Hemmer der PKG einen inhibierenden Effekt auf die Thrombozytenaktierung aufweisen, f{\"u}hren zu der Hypothese, dass es sich um PGK-unabh{\"a}ngige Effekte handelt. Der Thrombinrezeptor als Wirkort der GMP-Analoga konnte in Biacore-Messungen ausgeschlossen werden. Es gilt nun, speziell den Thromboxanrezeptor auf m{\"o}gliche Interaktionen mit GMP-Derivaten hin zu untersuchen.},
  subject      = {Cyclonucleotide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Poppe2009,
  author    = {Poppe, Heiko Anton},
  title     = {Bestimmung der Substrat- und Inhibitorspezifit{\"a}t von Phosphodiesterasen mittels Mikrokaloriemetrie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34477},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Neben den cAMP- und cGMP-abh{\"a}ngigen Proteinkinasen (PKA bzw. PKG) sind als zyklonukleotid-regulierte Effektorproteine die Ionenkan{\"a}le CNG1-4, der "guanine nucleotide exhange factor" Epac sowie die zyklonukleotid-spaltende Familie der Phosphodiesterasen (PDEs) von Bedeutung. Industriell synthetisierte cGMP- und cAMP-Analoga besitzen zwar meist eine hohe Affinit{\"a}t f{\"u}r ihr Zielprotein, {\"u}ber ihre Hydrolysestabilit{\"a}t gegen{\"u}ber PDEs in der Zelle ist jedoch wenig bekannt. In dieser Arbeit wurden die kinetischen Konstanten von elf der am h{\"a}ufigsten genutzten cAMP-und cGMP-Analoga an verschiedenen Vertretern der PDE-Familien mittels Mikrokaloriemetrie bestimmt. Zudem konnte in den Messungen der inhibitorisch Effekt hydrolysestabiler Derivate auf die PDEs qualitativ und quantitativ ermittelt werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass Phosphodiesterasen in der Lage sind, auch chemisch modifizierte Analogsubstanzen der Cyclonukleotide cAMP und cGMP zu hydrolysieren. Hydrolysestabile Derivate dagegen entwickeln h{\"a}ufig inhibitorische Wirkung auf die PDEs und verursachen dadurch Ver{\"a}nderungen der intrazellul{\"a}ren cAMP und cGMP Konzentrationen. So vermag z. B. die Epac-spezifische Substanz Sp-8-pCPT-2'-O-Me-cAMPS in den in vitro Experimenten die PDEs mit ki-Werten im einstelligen mikromolaren Bereich zu inhibieren. In mit Sp-8-pCPT-2'-O-Me-cAMPS stimulierten Thrombozyten steigt als Folge dieser PDE-Hemmung die cGMP Konzentration in der Zelle an und man beobachtet eine als Folge eine PKG-vermittelte Phosphorylierung des Substratproteins VASP - eine unerw{\"u}nschte Nebenreaktion. Die erhobenen Daten lassen außerdem R{\"u}ckschl{\"u}sse auf den Inhibitionsmechanismus zu. Einige Analoga inhibieren die cGMP-bindenden GAF-Dom{\"a}nen in den PDEs 2A, 5A, 6cone und 10A sowie die PDE 4D3 nach dem linear-mixed-Typ und beeinflussen daher, neben der katalytischen Aktivit{\"a}t, vermutlich auch regulatorische Zentren dieser Enzyme. Zusammenfassend erleichtern die erhobenen Daten Wissenschaftlern die Auswahl des f{\"u}r ihre Fragestellung am besten geeigneten Derivates.},
  subject      = {Cyclisches Nucleotid Phosphodiesterase <3},
  language  = {de}
}