@phdthesis{Bouma2011,
  author    = {Bouma, Stefanie},
  title     = {Kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72087},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {F{\"u}r Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis ist eine erh{\"o}hte Inzidenz an kardiovaskul{\"a}ren Ereignissen im Langzeitverlauf beschrieben (7-9). Strategien zur Pr{\"a}vention einer kardiovaskul{\"a}ren Erkrankung bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis sind bis zum heutigen Zeitpunkt noch unspezifisch, da klassische Risikofaktoren, die in der Normalpopulation zur Fr{\"u}herkennung eines erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Ereignisrisikos etabliert sind, nicht sicher auf Patienten mit systemischer Inflammation {\"u}bertragbar sind. Etablierte Methoden zum Screening von Patienten mit kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren sind das EKG und die Echokardiographie. Der Biomarker NTproBNP als Herzinsuffizienzparameter nimmt eine stets wichtiger werdende Rolle als Screening-Parameter ein. Ziel der Studie war es, die Pr{\"a}valenz und Auspr{\"a}gung kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren bzw. die kardiovaskul{\"a}re Morbidit{\"a}t bei Patienten mit entz{\"u}ndlich-rheumatischen Erkrankungen zu charakterisieren. Die vorliegende Querschnittuntersuchung an einer großen repr{\"a}sentativen Kohorte von 783 rheumatologisch ambulant betreuten Patienten, bei denen das Vorliegen einer Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis nachgewiesen (n = 729) bzw. ausgeschlossen (n = 54) wurde, zeigte folgende wichtige Ergebnisse: - neben klassischen kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren muss bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis von weiteren erkrankungsspezifischen rheumatologischen Faktoren ausgegangen werden, die das kardiovaskul{\"a}re Risikoprofil speziell von Patienten mit RE beeinflussen. - ob klassische Screening-Parameter wie z.B. der EURO-Score auch bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis eine zuverl{\"a}ssige Risikoabsch{\"a}tzung erlauben muss in Folgeuntersuchungen evaluiert werden. - eine Kombination aus rheumatologischen und kardiologischen Untersuchungsmethoden kann m{\"o}glicherweise eine gute Risikoabsch{\"a}tzung f{\"u}r Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis erbringen.},
  subject      = {Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gruenewald2012,
  author    = {Gr{\"u}newald, Benedikt},
  title     = {Autoantik{\"o}rper-vermittelte St{\"o}rungen der synaptischen {\"U}bertragung im ZNS},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73283},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Anzahl neurologischer Erkrankungen bei denen Autoantik{\"o}rper gegen zentralnerv{\"o}se An-tigene bekannt sind, hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Allerdings gibt es nur f{\"u}r wenige dieser Erkrankungen hinreichende experimentelle Belege f{\"u}r eine pathogene Wir-kung der Autoantik{\"o}rper. Zwei dieser Erkrankungen wurden im Rahmen dieser Arbeit n{\"a}her untersucht: die Juvenile Neuronale Zeroid-Lipofuszinose (JNCL) mit Autoantik{\"o}rpern gegen die 65 kD Isoform der Glutamatdecarboxylase und das Stiff Person Syndrom (SPS) mit Auto-antik{\"o}rpern gegen Amphiphysin. Die ph{\"a}notypische Charakterisierung der cln3 knockout-Maus, einem Mausmodell f{\"u}r die JNCL, zeigte eine progressive Verschlechterung der motorischen und koordinativen F{\"a}-higkeiten, eingeschr{\"a}nktes reizbedingtes Lernen und gesteigertes angst{\"a}hnliches Verhalten. Diese Symptome {\"a}hneln denen der humanen Erkrankung. Elektrophysiologisch konnte eine Antik{\"o}rper-induzierte zerebell{\"a}re Dysfunktion identifiziert werden, die einer verminderten lokalen GABAergen Hemmung zugeordnet wird. Eine Reduktion der Antik{\"o}perproduktion im Tiermodell durch eine Depletion der Plasmazellen durch den Proteseinhibitor Bortezomib hatte einen positiven Effekt auf die Krankheitsentwicklung. Im zweiten experimentellen Teil der Arbeit wurde der Einfluss von Autoantik{\"o}rpern gegen Amphiphysin von Patienten mit SPS auf die synaptische Transmission untersucht. Es zeigte sich hierbei in Patch-Clamp Experimenten eine St{\"o}rung der GABAergen {\"U}bertragung v.a. bei hochfrequenter Stimulation, was im Einklang mit dem vermuteten Antik{\"o}rper-induzierten Endozytosedefekt steht. Passiver Transfer von humanen Autoantik{\"o}rpern gegen Amphiphysin induzierte angst-{\"a}hnliches Verhalten in Ratten, einem weiteren Kernsymptom des SPS. Aktive Immunisierung gegen Amphiphysin und anschließende {\"O}ffnung der Blut-Hirn-Schranke in M{\"a}usen f{\"u}hrte zu einer subklinischen Ver{\"a}nderung der Reflexverarbeitung von Ia Afferenzen auf Motoneurone im R{\"u}ckenmark der M{\"a}use. Insgesamt konnten in zwei Erkrankungen des ZNS autoimmune Mechanismen identifi-ziert werden, die zu einer Antik{\"o}rper-induzierten Fehlregulation der zentralen synaptischen Transmission f{\"u}hren. Diese Ergebnisse k{\"o}nnen wegweisend sein auch f{\"u}r die Erforschung der Pathophysiologie anderer Antik{\"o}rper-assoziierte Erkrankungen des ZNS.},
  subject      = {Glutamat-Decarboxylase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kandert2009,
  author    = {Kandert, Sebastian},
  title     = {Der Einfluss von Mutationen im LMNA-Gen auf die Struktur und Funktion des Zellkerns},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36145},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die Lamina ist ein Netzwerk aus Lamin-Proteinen und befindet sich unterhalb der inneren Kernmembran. Die Lamine A/C, die zu den Typ V Intermedi{\"a}rfilamenten geh{\"o}ren, spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der strukturellen Integrit{\"a}t des Zellkernes sowie der Chromatinorganisation, der Transkription, der DNA-Replikation, der Differenzierung und der Genomstabilit{\"a}t. In den letzten Jahren wurden {\"u}ber 200 verschiedene Mutationen im Lamin A/C kodierenden LMNA Gen gefunden, die mehr als 10 unterschiedliche Krankheiten, die so genannten Laminopathien, ausl{\"o}sen k{\"o}nnen. Zu diesen Laminopathien z{\"a}hlen unter anderem die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD) und das Progerie-Syndrom. Die Mutation LMNA S143F In dieser Arbeit wurde zun{\"a}chst die Punktmutation LMNA S143F, die in der N-terminalen Dom{\"a}ne des Lamin A/C lokalisiert ist, n{\"a}her untersucht. Diese Mutation ist der Ausl{\"o}ser von einzigartigen ph{\"a}notypischen Merkmalen einer fr{\"u}hen Myopathie sowie einer Progerie. Strukturelle Analysen mit dem Elektronenmikroskop ergaben, dass die prim{\"a}ren dermalen Fibroblasten der Laminopathie-Patientin morphologisch ver{\"a}nderte Zellkerne hatten. In Abh{\"a}ngigkeit von S143F Lamin A/C konnte in den Patientenfibroblasten eine abnormale Lokalisation der Kernproteine Nesprin2 Giant und den k{\"u}rzeren Nesprin2-Isoformen nachgewiesen werden. Dar{\"u}ber hinaus konnten wir beobachten, dass eine reduzierte Expression von Nesprin2 Giant eine Rolle bei der Auspr{\"a}gung der morphologischen Kerndeformationen spielte. Patientenzellen, die Nesprin2 Giant in hohem Maße exprimierten, zeigten keine Deformationen des Zellkerns und eine normale Verteilung verschiedener Kernproteine. FRAP-Analysen in vivo und biochemische Proteinextraktionsstudien des S143F-Lamin A/Cs in vitro zeigten eine verringerte Mobilit{\"a}t und Dynamik, sowie eine reduzierte L{\"o}slichkeit von S143F Lamin A/C gegen{\"u}ber wildtypischem Lamin A/C. Die Mutation LMNA S143F liegt im Außenbereich der coiled-coil-Struktur des Lamins. Dadurch f{\"u}hrt der Austausch der neutralen AS Serin durch die große hydrophobe AS Phenylalanin nicht zu einer St{\"o}rung in der Dimer-bildung, sondern zu einer Beeinflussung der Formierung zu Protofilamenten bzw. h{\"o}heren Strukturen. Dies konnte durch in vitro Untersuchungen von rekonstituierten Parakristallen aus S143F Lamin A/C dargestellt werden, die eine Ver{\"a}nderung des transversalen B{\"a}nderungs-musters aufwiesen. Zusammengenommen zeigen die Resultate, dass die Mutation LMNA S143F die Lamin-A-Polymerisation beeinflusst und dadurch die Dynamik und Mobilit{\"a}t der Typ A-Lamine beeintr{\"a}chtigt. Außerdem konnte erstmals nachgewiesen werden, dass das Nesprin2 Giant Protein eine essentielle Rolle in der Pathogenese von Laminopathien einnimmt, indem es die Struktur des Zellkerns verst{\"a}rkt und als struktureller „Gegenspieler" zu Lamin A/C fungiert. Die Mutation LMNA R545C Die Punktmutation LMNA R545C, die in der C-terminalen Dom{\"a}ne des Lamin A/C lokalisiert, ist Ausl{\"o}ser eines sehr gravierenden Ph{\"a}notyps der autosomal dominanten Form der Emery- Dreifuss-Muskeldystrophie (AD-EDMD). Strukturelle Analysen ergaben, dass die prim{\"a}ren Myoblasten des EDMD-Patienten morphologisch ver{\"a}nderte Zellkerne haben. Ein Vergleich von deformierten Kernen aus Zellen mit verschiedenen Laminopathie-ausl{\"o}senden Mutationen wie LMNA R545C, LMNA S143F und LMNA R377H zeigten allerdings, dass die untersuchten Mutationen nicht immer zu gleichen abnormalen Ph{\"a}notypen der Kernmorphologie, sondern zu divergenten Auspr{\"a}gungen der morphologischen Kernver{\"a}nderungen in Patientenzellen f{\"u}hrten. Immunfluoreszenzanalysen ergaben, dass auch die Proteine Lamin A/C und Emerin in den Patientenzellen eine fehlerhafte Verteilung aufwiesen und „Honigwabenmuster" ausbildeten. Interessanterweise konnte auch eine vom Alter der Zellen abh{\"a}ngige Akkumulation der 20S-Untereinheit des Proteasoms in kleine nukle{\"a}re Foci beobachtet werden. Diese Foci kolokalisierten weitgehend mit den promyelotischen Leuk{\"a}mie-K{\"o}rperchen (PML). In den Patientenmyoblasten war der CDK-Inhibitor p21 stark angereichert, was ein Hinweis auf eine Beeintr{\"a}chtigung der proteasomalen Funktion ist. Nach Kultivierung der Patientenmyoblasten in Minimalmedium zeigten diese eine eingeschr{\"a}nkte F{\"a}higkeit zur ex-vivo Differenzierung zu Myotuben. Dementsprechend war die Expression des Myogenese-spezifischen Transkriptionsfaktors Myogenin, sowie des Proliferationmarkers hypophosphoryliertes Retinoblastoma-Protein in Patientenmyoblasten nicht korrekt induziert. Zusammengenommen weisen diese Daten darauf hin, dass auch die Mutation LMNA R545C Einfluss auf die Kernarchitektur und -Proteinverteilung, die Chromatinorganisation, Gen-expression und Funktion des Proteasoms einnimmt. Dar{\"u}ber hinaus beeintr{\"a}chtigte die Mutation LMNA R545C die F{\"a}higkeit zur korrekten Proliferation und Differenzierung der Myoblasten, welches eine potentielle Rolle in der Pathogenese von Laminopathien einnimmt.},
  subject      = {Krankheit},
  language  = {de}
}