@phdthesis{Mueller2007,
  author    = {M{\"u}ller, Verena},
  title     = {Candida albicans-induzierte Genexpression in prim{\"a}ren humanen Endothelzellen - Mechanismen der Signaltransduktion und M{\"o}glichkeiten der Intervention},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26224},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Endothelzellen sind ein aktiver Bestandteil der angeborenen Immunabwehr des Menschen gegen mikrobielle Pathogene. Unter ung{\"u}nstigen Bedingungen kann die Abwehrreaktion sogar zu einer lebensbedrohlichen Sepsis f{\"u}hren. Hier wurde die bislang wenig bekannte Endothelantwort auf den fakultativ humanpathogenen Hefepilz Candida albicans, einem der h{\"a}ufigsten Verursacher von letaler Sepsis beim Menschen, n{\"a}her untersucht. Mittels Oligonukleotid-Mikroarray-Analyse von HUVEC nach Exposition mit C. albicans konnten 56 hochregulierte Gene identifiziert werden, w{\"a}hrend 69 Gene herunterreguliert wurden. Ein bedeutender Anteil der regulierten Gene ist an Prozessen der angeborenen Immunantwort beteiligt und dient haupts{\"a}chlich der Rekrutierung von Neutrophilen. Weitere Untersuchungen ergaben eine zentrale Rolle des proinflammatorischen NF-kappaB-Weges bei der Regulation des Candida-induzierten Transkriptoms von Endothelzellen. Es konnte gezeigt werden, dass C. albicans diesen Signalweg sequenziell aktiviert. Zus{\"a}tzlich konnte durch die Expression einer dominant-negativen Mutante einer Signalkomponente des NF-kappaB-Signalwegs die Candida-vermittelte Induktion von kappaB-abh{\"a}ngigen Genen gehemmt werden. Mit einem pharmakologischen Ansatz wurde der p38 MAP Kinase-Signalweg als weiterer bedeutsamer Signalweg identifiziert, der die Expression einzelner Candida-Zielgene wie CXCL8/IL-8 moduliert. Schließlich wurde gezeigt, dass die Candida-induzierte NF-kappaB-Aktivierung im untersuchten endothelialen Zellsystem unabh{\"a}ngig von den Toll-like Rezeptoren TLR2 und TLR4 geschieht, die {\"u}blicherweise an der Erkennung mikrobieller Pathogene beteiligt sind. Durch RNA-Interferenz-Experimente konnte jedoch dargelegt werden, dass das Adaptermolek{\"u}l MyD88 und die Kinase IRAK1, die beide entscheidend an der TLR-vermittelten Signaltransduktion beteiligt sind, essentiell f{\"u}r die Weiterleitung des Signals in Endothelzellen sind. Nachfolgend konnte mit TLR3 zumindest einer der signaltransduzierenden Rezeptoren identifiziert werden. Als erste umfassende Untersuchung der endothelialen Antwort auf Candida albicans erlaubt die vorliegende Arbeit neue Einblicke in die komplexen Signalmuster von Endothelzellen, die dieser klinisch bedeutende Krankheitserreger ausl{\"o}st.},
  subject      = {Angeborene Immunit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fellenberg2003,
  author    = {Fellenberg, Friederike},
  title     = {Charakterisierung von Tumorantigenen des kutanen T-Zell Lymphoms: Serologische Immunantwort und Expressionsanalyse},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7561},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Immuntherapien auf der Basis gut charakterisierter, tumorspezifischer Antigene stellen ein vielversprechendes Konzept der Tumortherapie dar. Ein potentielles Antigen f{\"u}r immuntherapeutische Strategien sollte m{\"o}glichst tumorspezifisch exprimiert sein und es sollte einen Hinweis auf bereits erfolgte Immunantworten im Patienten geben, wie z.B. die Existenz spezifischer Antik{\"o}rper oder zytotoxischer T-Zellen (CTL). Eine membranst{\"a}ndige Lokalisation ist f{\"u}r die Verwendung von Tumorantigenen in Antik{\"o}rpertherapien notwendig. W{\"a}hrend f{\"u}r viele Neoplasien Tumorantigene bekannt sind, wurden f{\"u}r das kutane T-Zell Lymphom (CTCL) bislang nur sehr wenige tumorassoziierte Antigene identifiziert. Die Antigene se57-1, se70-2, cTAGE-1 und GBP-5ta wurden durch serologisches Durchsuchen einer Phagenbank aus Testis- bzw. Tumorgewebe (SEREX-Methode) identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Immunogenit{\"a}t dieser vier Tumorantigene in einem neu entwickelten ELISA mit CTCL-, Parapsoriasis-, Melanom- und Kontrollseren untersucht. se70-2 und cTAGE-1 Protein erkannten nur wenige Patientenseren. F{\"u}r GBP-5ta konnte dagegen eine signifikant h{\"o}here Reaktivit{\"a}t der CTCL-Seren im Vergleich zu den Kontrollseren ermittelt werden. Bei se57-1 waren die CTCL- und die Parapsoriasisseren hoch signifikant verschieden zu den Kontrollseren. Dieses putativ virusinduzierte Antigen sollte in zuk{\"u}nftigen Arbeiten auf seine m{\"o}gliche Funktion als Entz{\"u}ndungsmarker weiter untersucht werden. F{\"u}r das CTCL sollten weitere Kombinationen von Tumorantigenen auf ihren diagnostischen Wert in der Serologie getestet werden. Des Weiteren konnten in dieser Arbeit die CTCL assoziierten Antigene se2-2 und die GBP-5 Familie genauer charakterisiert werden: Die Expressionsanalyse von se2-2 Protein und mRNA in verschiedenen Normalgeweben zeigte ein differentielles Expressionsmuster. Im SEREX wurde se2-2 serologisch spezifisch nur von CTCL-Seren erkannt. M{\"o}glicherweise w{\"a}re se2-2 eine geeignete Zielstruktur f{\"u}r die serologische Diagnostik des CTCL. Aufgrund seiner fehlenden Tumorspezifit{\"a}t ist se2-2 f{\"u}r die Immuntherapie jedoch wenig geeignet. Die neu identifizierte GBP-5 Familie besteht aus mindestens drei Spleißvarianten (GBP-5ta, GBP-5a und GBP-5b), die zwei Proteine, GBP-5ta und GBP-5a/b, kodieren. GBP-5ta ist gegen{\"u}ber GBP-5a/b C-terminal um 97 AS verk{\"u}rzt. GBP-5ta mRNA wird differentiell exprimiert, w{\"a}hrend GBP-5ta Protein PBMC-spezifisch exprimiert wird. In CTCL-Tumorgewebe konnte GBP-5ta nachgewiesen werden, wogegen in Melanomzelllinien fast ausschließlich GBP-5a/b vorliegt. Gegen GBP-5ta konnte eine humorale Immunantwort bei CTCL-Patienten nachgewiesen werden: Im SEREX wurde GBP-5ta nur von CTCL-Patientenseren erkannt. Auch in der ELISA-Methode reagierten signifikant mehr Patientenseren als Kontrollseren mit GBP-5ta. Die h{\"o}here Immunogenit{\"a}t von GBP-5ta gegen{\"u}ber GBP-5a/b im SEREX unterstreicht die Bedeutung der verk{\"u}rzten Variante. Ob CTL gegen GBP-5ta pr{\"a}sentierende Zellen existieren, wird momentan untersucht. Die GBP-5 Spleißvarianten sind hoch homolog zur Familie der GTPasen, zu denen auch das Onkogen Ras geh{\"o}rt. Das verk{\"u}rzte Protein von GBP-5ta k{\"o}nnte durch den Verlust der C-terminalen Dom{\"a}ne seine eventuelle anti-proliferierende Funktion verlieren. Ein Knock-out Versuch von GBP-5 k{\"o}nnte die Bedeutung von GBP-5 in der Tumorzelle untersuchen. Dar{\"u}ber hinaus w{\"a}re es vielversprechend, die GTPase Aktivit{\"a}t der GBP-5 Varianten in einem GTP-Bindungs-Assay zu {\"u}berpr{\"u}fen. GBP-5ta k{\"o}nnte eine m{\"o}gliche Ursache des unkontrollierten Wachstums der Tumorzelle und somit eine vielversprechende potentielle Zielstruktur f{\"u}r therapeutische Ans{\"a}tze f{\"u}r das CTCL sein.},
  subject      = {Hautlymphom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{BartramgebSchaefer2020,
  author    = {Bartram [geb. Sch{\"a}fer], Caroline},
  title     = {Der Zusammenhang der Medikamentenserumkonzentration von Stimmungsstabilisatoren mit Entz{\"u}ndungsparametern},
  doi       = {10.25972/OPUS-21303},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-213032},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {In mehreren Studien wurden Ver{\"a}nderungen des Medikamentenmetabolismus von Psychopharmaka durch entz{\"u}ndliche Prozesse beschrieben. Diese Effekte k{\"o}nnen zu Therapieversagen oder sogar gravierenderen unerw{\"u}nschten Arzneimittelwirkungen f{\"u}hren. Aus diesem Grund haben wir untersucht, ob im Laufe inflammatorischer Prozesse eine Ver{\"a}nderung der Medikamentenserumkonzentration der Stimmungsstabilisatoren Valproat (VPA), Lamotrigin (LTG) oder Carbamazepin (CBZ) auftritt.},
  subject      = {Antiepileptika},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brugger2015,
  author    = {Brugger, J{\"u}rgen},
  title     = {Die Rolle der Mangansuperoxiddismutase bei der Kohlenstoffmonoxid vermittelten Protektion in der systemischen Inflammation im murinen Maustiermodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-137410},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Fragestellung: Die Leberdysfunktion im Rahmen einer systemischen Inflammation stellt einen der wichtigsten Faktoren dar, welcher die Letalit{\"a}t erh{\"o}ht. Sauerstoffradikale (ROS) sind zytotoxisch und wichtige Mediatoren in der Pathophysiologie der entz{\"u}ndlichen Lebersch{\"a}digung. Dies war bereits Gegenstand vieler Arbeiten. Kohlenstoffmonoxid (CO), ein Produkt der Katalyse von H{\"a}m via H{\"a}moxygenase (HO), wirkt zytoprotektiv gegen entz{\"u}ndliche Prozesse. In der vorliegenden Studie untersuchten wir in der Leber die Wirkungsweise von CO auf das Antioxidans Mangan-Superoxiddismutase (MnSOD) in einem Tiermodell der systemischen Entz{\"u}ndungsreaktion. Methodik: Nach Einverst{\"a}ndnis der Tierschutzkommission wurden m{\"a}nnliche M{\"a}use (C57/BL6) mit Isoflurane narkotisiert und zur Messung des mittleren arteriellen Blutdruck (MAP) instrumentiert. Ein normotensives SIRS wurde mit Hilfe einer beidseitigen Isch{\"a}mie der Hinterl{\"a}ufe f{\"u}r 60 Minuten und nachfolgender Reperfusion (I/R) f{\"u}r 3 Stunden induziert. Die H{\"a}moxygenaseaktivit{\"a}t wurde mit Haem induziert und mittels Chromium Mesoporphyrin (CrMP) kompetetiv gehemmt. Ein Teil der Tiere inhalierte CO (250 ppm) nach Beginn der Reperfusion oder erhielt Methylenchlorid (MC, i.p.) zur Induktion der endogenen hepatischen CO Produktion. Die Fetts{\"a}urenoxidation (Malondialdehyde, MDA) und die Gewebespiegel f{\"u}r Glutathione (GSH) wurden mittels spezifischen Enzymessays bestimmt. ROS-Bildung konnte mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie und dem Farbstoff Dihydrorhodamine (DHR) quantifiziert werden. Das Lebergewebe wurde in sinusoidale und parenchymale Zellfraktionen aufgetrennt. Die Mangan-Superoxiddismutase (MnSOD) Aktivit{\"a}t und Proteinmenge wurde in der sinusoidalen und parenchymalen Zellfraktion mittels Western Blot analysiert. Die Karbonylierung ist eine inaktivierende oxidative Proteinmodifikation. Das Ausmaß der Karbonylierung von MnSOD in den Zellfraktionen wurde mittels Immuno-Blot (OxyBlot; Chemicon) untersucht. Die statistische Testung erfolgte mittels Kruskal-Wallis Test, wobei p<0,05 signifikant war. Ergebnisse: I/R Tiere zeigten signifikant mehr DHR-Fluoreszenz, mehr MDA-Bildung und weniger GSH als Sham Tiere (p<0.02). I/R+CrMP Behandlung hatte signifikant am meisten oxidativen Stress im Vergleich zu allen Behandlungsgruppen zur Folge. Die Inhalation von CO oder die Injektion von MC nach I/R reduzierte die DHR-Fluoreszenz, MDA-Bildung und normalisierte die GSH Spiegel im Vergleich zu I/R Tieren. I/R+CrMP+CO Behandlung zeigte die gleichen Ergebnisse wie I/R+CO Behandlung. Die parenchymale Zellfraktion der Leber zeigte keine Ver{\"a}nderung der MnSOD. In der sinusoidalen Zellfraktion fand sich keine Ver{\"a}nderung der MnSOD Proteinmenge. Jedoch reduzierte sich die sinusoidale MnSOD Aktivit{\"a}t signifikant nach I/R (p<0.02), erholte sich aber nach I/R+CO Behandlung wieder auf Sham Niveau. Die Karbonylierung von MnSOD nach I/R war signifikant erh{\"o}ht in der sinusoidalen Zellfraktion. Nach I/R+CO konnte eine Reduktion der Karbonylierung von MnSOD auf das Sham Niveau nachgewiesen werden. Interpretation: CO reduziert signifikant den hepatischen oxidativen Stress in der systemischen Inflammation. CO induziert die Aktivit{\"a}t der MnSOD in den sinusoidalen, nicht jedoch in den parenchymalen Zellen der Leber. Es konnte in der systemischen Entz{\"u}ndungsreaktion gezeigt werden, dass CO die antioxidative Wirkung von MnSOD durch eine Hemmung der Karbonylierung in den sinusoidalen Zellen der Leber induziert. Diese Ergebnisse zeigen erstmals, {\"u}ber die Karbonylierung von MnSOD, einen indirekten antioxidativen Effekt von CO. Welche weiteren Enzymsysteme von CO auf diese Weise beeinflusst werden, m{\"u}ssen weitere Untersuchungen zeigen.},
  subject      = {Entz{\"u}ndung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Burow2020,
  author    = {Burow, Wera Tamara},
  title     = {Die Rolle des CEACAM1-Molek{\"u}ls bei der Entstehung von neurogener Entz{\"u}ndung in den Atemwegen},
  doi       = {10.25972/OPUS-20933},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209331},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Neurogene Entz{\"u}ndung ist charakterisiert durch Vasodilatation, Plasmaextravasation und Leukozytenmigration. Im Zuge dieser Dissertationsarbeit konnte ein in vivo Versuchsmodell zur Quantifizierung neurogener Entz{\"u}ndungsreaktionen in den Atemwegen etabliert werden. Der bakterielle Bitterstoff Cycloheximid ist in der Lage, eine Erh{\"o}hung der Plasmaextravasation und Migration neutrophiler Granulozyten zu bewirken. Somit kann Cycloheximid nicht nur protektive Schutzreflexe ausl{\"o}sen, sondern f{\"u}hrt auch lokal zu einer neurogenen Entz{\"u}ndungsreaktion. Das carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) ist an der Regulierung der endothelialen Barrierefunktion beteiligt. Die Versuche zeigen bei CC1-/--M{\"a}usen eine Verminderung der basalen Permeabilit{\"a}t in trachealen postkapill{\"a}ren Venolen. Nach Stimulation mit Cycloheximid zeigen CC1-/--M{\"a}use im Vergleich mit WT-M{\"a}usen eine verminderte Plasmaextravasation in bronchialen postkapill{\"a}ren Venolen. Auch die Permeabilit{\"a}t des Endothels f{\"u}r neutrophile Granulozyten scheint durch CEACAM1-Defizienz in trachealen und bronchialen Venolen herabgesetzt zu werden. Die Anwesenheit des CEACAM1-Molek{\"u}ls verursacht offenbar eine verminderte Stabilit{\"a}t der endothelialen Barriere in postkapill{\"a}ren Venolen der Atemwege. Diese Ergebnisse zeigen eine gegenteilige Funktion von CEACAM1 in postkapill{\"a}ren Venolen der Atemwege im Vergleich mit großen, herznahen Blutgef{\"a}ßen. Des Weiteren scheint sich die Rolle von CEACAM1 in der Entstehung von akuten und chronischen Entz{\"u}ndungsreaktionen zu unterscheiden. Das in dieser Arbeit etablierte Versuchsmodell stellt eine M{\"o}glichkeit dar, neurogene Entz{\"u}ndungsreaktionen als Reaktion auf verschiedene gustatorische Stimulanzien zu testen und zu quantifizieren.},
  subject      = {Entz{\"u}ndung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Adamek2008,
  author    = {Adamek, Anna Katharina},
  title     = {Einfluss des Immunsystems und der endothelialen NO-Synthase auf den myokardialen isch{\"a}mischen Schaden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35795},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die den infarktbedingten Untergang des Myokardgewebes minimieren und die Gewebsheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt unterst{\"u}tzen, geh{\"o}rt zu dem Hauptziel in der modernen Kardiologie. Bis jedoch eine spezifische Intervention als Therapieform anerkannt wird, ist ein detailliertes Entschl{\"u}sseln der zellul{\"a}ren und molekularen Mechanismen w{\"a}hrend und nach der Myokardsch{\"a}digung notwendig. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich intensiv mit den Vorg{\"a}ngen der Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion und der Inflammation nach Okklusion von Kranzarterien. Im ersten Teil der Dissertation steht die endotheliale NO-Synthase-Expression (eNOS) im Mittelpunkt der Untersuchung. eNOS ist als wichtiger Katalysator an der Biosynthese von Stickstoffmonoxid, das als protektiver Faktor f{\"u}r die Gef{\"a}ßhom{\"o}ostase seit Jahren bekannt ist, beteiligt. Ferner besteht experimentell sehr gute Evidenz daf{\"u}r, dass der endothelialen NO-Synthase am Ausmaß des kardialen Isch{\"a}mie-/ Reperfusionsschadens eine entscheidende Rolle zukommt. Folglich wurde mittels der Substanz AVE 9488 versucht, die eNOS-Expression in M{\"a}usen zu steigern und den Effekt auf das Infarktgeschehen n{\"a}her zu betrachten. Die Behandlung mit AVE 9488 erzielte einen signifikant reduzierten Isch{\"a}mie-/Reperfusionsschaden. Bei anschließenden Isch{\"a}mie-/Reperfusionsveruchen mit eNOS defizienten M{\"a}usen war der protektive Effekt wieder aufgehoben. Der Erfolg dieser Substanz wird in der signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses vermutet. Ein zus{\"a}tzlicher wichtiger Parameter, der w{\"a}hrend der Isch{\"a}mie/Reperfusion aktiviert wird, ist der Schl{\"u}ssel-Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Durch seine Bindung an bestimmte Enhancer und Promotoren reguliert der Faktor die Entz{\"u}ndungsprozesse, indem er die Genexpression proinflammatorischer Marker verst{\"a}rkt. Folglich wurden eine Reduktion der Inflammation sowie ein protektiver Effekt nach erfolgter isch{\"a}mischer Sch{\"a}digung durch Hemmung von NF-kB angenommen. Zur Pr{\"u}fung dieser Hypothese wurden NF-kB-Untereinheit p50 defiziente M{\"a}use (p50 KO) einer Okklusion einer Herzkranzarterie unterzogen. Durch die Hemmung der NF-kB-Aktivierung kam es zu einer signifikanten Reduzierung des Infarktareals im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-M{\"a}usen. Der große Benefit konnte auf die geringere Einwanderung der neutrophilen Granulozyten in das infarzierte Gebiet zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Knochenmarktransplantationsversuche mit p50 KO- und Wildtyp-Knochenmark untermauerten die Beobachtung, dass die beeintr{\"a}chtigte Aktivierung von NF-kB in p50 defizienten Leukozyten protektive Effekte in der Isch{\"a}mie/Reperfusion vermittelt. Die Aktivierung der proinflammatorischen Proteine w{\"a}hrend des linksventrikul{\"a}ren Remodelings nach Myokardinfarkt geh{\"o}rt zum Fokus des dritten Teils dieser Arbeit. Dieser Teil besch{\"a}ftigt sich mit der Frage, inwieweit eine hochdosierte Aspirin-Therapie die linksventrikul{\"a}ren Umbauprozesse g{\"u}nstig beeinflussen kann. Daf{\"u}r wurden M{\"a}use f{\"u}r 4 Wochen mit Placebo oder Aspirin (120 mg/kg pro Tag) mittels osmotischer Mini-Pumpen, die 2 Stunden nach Ligatur der Kranzarterie implantiert wurden, behandelt. In beiden Gruppen kam es zur erwarteten linksventrikul{\"a}ren Dilatation nach Myokardinfarkt, jedoch ohne signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Aspirin-behandelten Tieren. Es kam allerdings zu einer erwarteten Reduktion proinflammatorischer Proteine durch die Aspirin-Therapie. So war die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha; (TNF-alpha) und Interleukin-1ß (IL-ß) in der Aspirin-Gruppe signifikant reduziert. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass durch die gezielte Beeinflussung bestimmter Faktoren in der Isch{\"a}mie/Reperfusion wie z. B. die Verst{\"a}rkung der eNOS-Expression oder die Hemmung der NF-kB-Aktivierung die Isch{\"a}miesch{\"a}digung signifikant reduziert werden kann.},
  subject      = {Isch{\"a}mie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kloka2019,
  author    = {Kloka, Jan Andreas},
  title     = {Endogene Lipide als neues Behandlungstarget im TRPA1-vermittelten Entz{\"u}ndungsschmerz},
  doi       = {10.25972/OPUS-18084},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180844},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {For nociceptive wound pain, the transient receptor potential channel(TRP) mediated calcium influx is essential. Reactive oxygen species (ROS) and their downstream oxidation products such as 4-hydroxynonenal activate the ankyrin 1 homologue TRPA1 in vivo and in vitro. The calcium imaging experiments performed in this study were carried out on stably with TRPA1 and TRPV1 transfected HEK-293 cells and spinal dorsal root ganglion neurons to further understand the mechanistic correlations of nociceptive pain development in inflammatory wound pain. E06, a monoclonal autoantibody (mAb) against oxidized phosphatidylcholine (OxPC) and D-4F, a mimetic peptide of the structural protein apolipoprotein A-I of high density lipoproteins (HDL) were previously used as a diagnostic tools and novel compounds in atherosclerosis. In this study, E06 mAb and D-4F peptide, both, reduced the TRPA1-mediated calcium influx in vitro caused by lipid peroxidation products (OxPL) such as 4-HNE and reactive oxygen species such as H2O2. In addition, we discovered that neither E06 mAb nor D-4F showed a calcium influx-relevant interaction with the Transient Receptor Potential Channel Vanillin 1 (TRPV1) activator capsaicin or the TRPV1 channel itself. Taken together, E06 mAb and D-4F peptide are two promising substances to reduce inflammatory pain and local pain relief.},
  subject      = {Entz{\"u}ndung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pachel2014,
  author    = {Pachel, Christina Elisabeth},
  title     = {Entz{\"u}ndliche Faktoren und Blutpl{\"a}ttchen im experimentellen myokardialen isch{\"a}mischen Schaden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-92565},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die erfolgreiche therapeutische Beeinflussung pathophysiologischer Prozesse im Herzen nach myokardialem Infarkt stellt nicht zuletzt durch die steigenden Fallzahlen in der westlichen Welt und die vergleichsweise hohe Mortalit{\"a}t eine Herausforderung an Forschung und Entwicklung dar. In der vorliegenden Arbeit werden verschiedene therapeutische Strategien in klinisch relevanten Mausmodellen des Myokardinfarkts und des Isch{\"a}mie-Reperfusions-Schadens getestet. Zun{\"a}chst wird untersucht, ob sich der Einsatz des NFκB-aktivierenden Zytokins TWEAK, welches weitreichende Funktionen in physiologischen Prozessen wie Wundheilung und Entz{\"u}ndung besitzt, als eine m{\"o}gliche Therapiestrategie eignet. Die Expression von TWEAK wird nach myokardialem Infarkt stark im Herzgewebe induziert. Das gleiche gilt f{\"u}r den Rezeptor von TWEAK, Fn14, der vor allem auf kardialen Fibroblasten exprimiert wird. Daher wird angenommen, dass das TWEAK-Fn14-System am kardialen Remodelling und der Wundheilung im infarzierten Herzen beteiligt sein kann. Eine rekombinante Variante von TWEAK - HSA-Flag-TWEAK - wird im Mausmodell des Myokardinfarkts getestet. {\"U}berraschenderweise zeigt sich hierbei, dass die therapeutische Behandlung von infarzierten Versuchstieren mit diesem Protein die Mortalit{\"a}t im Vergleich zu Placebo-behandelten M{\"a}usen signifikant erh{\"o}ht. Dies geht mit einem vermehrten Auftreten an linksventrikul{\"a}ren Rupturen einher, ohne dass Defekte im kardialen Remodelling oder eine erh{\"o}hte Apoptoserate im Herzen festgestellt werden k{\"o}nnen. HSA-Flag-TWEAK bewirkt eine Erh{\"o}hung der Gewebekonzentrationen an verschiedenen pro-inflammatorischen Zytokinen (IFN-γ, IL-5, IL-12, GITR, MCP-1/-5 und RANTES) und das vermehrte Einwandern von Immunzellen in das Myokard. Hierbei ist insbesondere die stark erh{\"o}hte Infiltration an neutrophilen Granulozyten auff{\"a}llig. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Immunzellen und den auftretenden kardialen Rupturen kann durch die Depletion der Neutrophilen gezeigt werden: Nach der systemischen Applikation eines Ly6G-depletierenden Antik{\"o}rpers ist das Auftreten von kardialen Rupturen nach TWEAK-Gabe vergleichbar mit der Placebo-behandelten Infarktgruppe. Die Tatsache, dass die Mortalit{\"a}t dennoch erh{\"o}ht ist, deutet auf weitere negative Effekte durch TWEAK hin. Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass eine Hemmung der TWEAK-Fn14-Achse positive Effekte auf die Wundheilung nach Herzinfarkt bewirken k{\"o}nnte. Als zweite Therapiestrategie wird die pharmakologische Beeinflussung verschiedener Blutpl{\"a}ttchen-spezifischer Zielstrukturen untersucht, um das Auftreten von Mikrothromben nach Myokardinfarkt zu reduzieren. Eine Hemmung {\"u}ber das Blutpl{\"a}ttchen-Glykoprotein GPVI bewirkt in dem hier eingesetzten Mausmodell der kardialen Isch{\"a}mie-Reperfusion eine signifikant verbesserte Mikrozirkulation sowie verringerte Infarktgr{\"o}ßen. GPVI stellt somit ein vielversprechendes Ziel f{\"u}r eine blutpl{\"a}ttchenhemmende Therapie nach Myokardinfarkt dar. Zusammengefasst werden in der vorliegenden Arbeit verschiedene neuartige Therapieoptionen untersucht, die die Auswirkungen isch{\"a}mischer Erkrankungen des Herzens beeinflussen k{\"o}nnen. Die Ergebnisse besitzen daher das Potenzial, zur Entwicklung neuer Therapien nach Myokardinfarkt beizutragen.},
  subject      = {Herzinfarkt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rauh2011,
  author    = {Rauh, Katharina},
  title     = {Erythropoietin und Inflammation bei diabetischer Nephropathie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66637},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz ist An{\"a}mie h{\"a}ufig. Zum Teil ist sie durch ungen{\"u}gende EPO-Produktion bedingt. Zus{\"a}tzlich wird die H{\"a}moglobinsynthese, wie bei der An{\"a}mie chronischer Krankheiten (anemia of chronic disease, ACD) beschrieben, durch entz{\"u}ndliche Vorg{\"a}nge unterdr{\"u}ckt. Der Stellenwert endogenen Erythropoietins bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und ACD bleibt noch unsicher sowie auch der Zusammenhang zwischen EPO und der Nierenfunktion. Diese Querschnittsanalyse schloss 224 Patienten mit Typ 2-Diabetes in allen Stadien chronischer Niereninsuffizienz (CNI-Stadium 1-5) ein. Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 54 \% waren m{\"a}nnlich und die mediane GFR lag bei 49 ml/min. Gem{\"a}ß den Definitionen der K/DOQI-Richtlinien waren 41 \% der Patienten an{\"a}misch. Von der Studie ausgeschlossen wurden wegen der An{\"a}mie behandelte Patienten und solche mit Eisenmangel. Pr{\"a}diktoren der log-transformierten EPO-Spiegel wurden unter Benutzung multivariater linearer Regressionsmodelle ausgewertet. Die univariate und inverse Beziehung zwischen GFR und EPO-Spiegeln (p = 0,009) wurde in der multivariaten Analyse nicht-signifikant. Erh{\"o}htes CRP (p < 0,001), niedriges Ferritin (p = 0,002), kardiovaskul{\"a}re Ereignisse in der Vorgeschichte (p = 0,02) und Hypertension (p = 0,04) waren nach Adjustierung f{\"u}r Alter, Geschlecht, Hb, GFR und andere klinische Faktoren unabh{\"a}ngig mit erh{\"o}hten EPO-Spiegeln assoziiert. In der untersuchten Population fand sich kein Zusammenhang zwischen EPO-Spiegeln und H{\"a}moglobin. Bei diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz werden die EPO-Spiegel trotz gleichzeitig niedriger H{\"a}moglobinspiegel vor allem durch Entz{\"u}ndungsparameter und den Eisenstatus vorhergesagt und sind dabei unabh{\"a}ngig von der Nierenfunktion. Deshalb k{\"o}nnte die An{\"a}mie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie haupts{\"a}chlich durch Inflammation entstehen, die zu einem relativen Eisenmangel und einer Resistenz des Knochenmarks gegen{\"u}ber endogenem EPO f{\"u}hrt.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lasar2002,
  author    = {Lasar, Andrea},
  title     = {Funktion von NF-kappa B f{\"u}r die Differenzierung lymphoider Zellen und die inflammatorische Aktivierung von Endothelzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5058},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Aktivit{\"a}t des Transkriptionsfaktors NF-kappa B wird haupts{\"a}chlich durch inhibitorische I kappa B-Proteine kontrolliert,die durch die I kappa B-Kinasen 1 und 2 phosphoryliert und anschließend degradiert werden.Dadurch werden ver-schiedene zellul{\"a}re Prozesse wie Differenzierung und Aktivierung beeinflusst. Um die Rolle von NF-kappa B in der Differenzierung lymphoider Zellen zu untersuchen,wurden nichtdegradierbare Mutanten der I kappa B-Proteine in trans-genen M{\"a}usen mit Hilfe des Tet-off-Systems exprimiert.Dieses erlaubt die kon-ditionale,gewebespezifische Expression der Mutanten.Im Thymus von tTA/tetI kappa B alpha-transgenen M{\"a}usen konnte eine doxyzyklinabh{\"a}ngige Reduktion der CD8+-Thymozyten beobachtet werden.Eine Einschr{\"a}nkung der Analyse sp{\"a}terer Ent-wicklungsstadien war die zeitlich begrenzte Expression des Transgens,die nur in fr{\"u}hen Entwicklungsstadien stattfand.Die B-Zellentwicklung wurde anhand eines in vitro Differenzierungssystems nachvollzogen,das die Differenzierung von pr{\"a}-B-Zellen zu unreifen bzw.reifen B-Zellen erlaubt.Dabei zeigte sich,dass ein transdominantes I kappa B alpha beide Differenzierungsschritte nahezu vollst{\"a}n-dig hemmt,aber nur,wenn das endogene I kappa B alpha nicht vorhanden ist. Die Beteiligung von NF-kappa B an der inflammatorischen ktivierung von Endothel-zellen wurde mit Hilfe von retroviralen Infektionen untersucht.Dabei wurden neben mutanten I kappa B-Proteinen auch kinase-inaktive oder konstitutiv-aktive Mutanten der I kappa B-Kinasen verwendet.Die transdominanten I kappa B-Proteine sowie die kinase-inaktive IKK2 waren in der Lage,die TNF-alpha-induzierte Ex-pression aller untersuchten Chemokine und Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le komplett zu hem-men.Dagegen wurde durch die kinase-inaktive IKK1 nur ein Teil der untersuchten Molek{\"u}le in ihrer Expression beeinflusst.Interessanterweise war eine konstitu-tiv-aktive IKK2 schon in der Abwesenheit von TNF-alpha in der Lage,die Expres-sion der untersuchten Proteine zu aktivieren.Die durch die Mutanten ver{\"a}nderte Expression der Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le und Chemokine hatte auch einen Einfluss auf die in vitro Adh{\"a}sion und Transmigration von Monozyten.},
  language  = {de}
}