@phdthesis{Putz2008, author = {Putz, Evelyn}, title = {Haplotypenbasierte Assoziationsanalyse der COMT-Gen-Region bei schizophrenen Psychosen in einem polydiagnostischen Ansatz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28691}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {In den vergangenen Jahren wurde vermehrt das Gen, welches f{\"u}r Catechol-O-Methyltransferase codiert, als starker Kandidat f{\"u}r ein erh{\"o}htes Schizophrenierisiko diskutiert. Grund daf{\"u}r ist die zentrale Rolle der Catechol-O-Methyltransferase beim Katecholaminabbau im menschlichen pr{\"a}frontalen Cortex. Aufgrund der zunehmend akzeptierten Tatsache, daß die singul{\"a}re Betrachtung einzelner Marker bei der komplexen genetischen Textur von Kandidatengenen nur wenig zur Erhellung komplexer Erkrankungen beizutragen vermag (Licinio, 2003), untersuchten wir neben dem Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) vier weitere, die COMT-Gen-Region umspannende SNPs (rs2097603, rs740603, rs4818, rs165599) an einer Stichprobe von 459 Schizophrenen und 150 Kontrollpersonen. Zwar ergab sich f{\"u}r den Marker rs740603 auf Intron 1 eine signifikante Allel- (p = 0.0060) und Genotypassoziation (p = 0.019), der funktionelle Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) zeigte aber keinen signifikanten Zusammenhang mit der Erkrankung. Zudem fand sich in unserer Haplotypanalyse keine Markerkombination, die in {\"u}berdurchschnittlichem Zusammenhang mit schizophrenen Psychosen stand. F{\"u}r die Untergruppe der zykloiden Psychosen ließ sich bei einem p-Wert von 0.031 eine 4-Marker-Kombination ermitteln, die die SNPs rs740603, rs4818, rs4680 und rs165599 einschliesst und die Region von Intron 1 bis 3´-UTR umspannt. Zus{\"a}tzlich ergab sich in der Subgruppe der zykloiden Psychosen ein geschlechtsspezifischer Effekt im Sinne eines signifikanten 3-Marker-Haplotypen (rs4818-rs4680-rs165599) (p = .0044) in der Gruppe der Frauen (n = 27) mit rs165599 als st{\"a}rkstem Einzelmarker. Aufgrund des komplexen genetischen Zusammenhangs zwischen den untersuchten Markern und der Erkrankung sollte auch in der zuk{\"u}nftigen Forschung eine differenzierte Betrachtung der verschiedenen schizophrenen Zustandsbilder angestrebt werden, wie dies die Klassifikation nach Leonhard erm{\"o}glicht. Neben gewebsspezifischen Transkriptionsfaktoren k{\"o}nnten auch epigenetische Faktoren, wie die Cytosinmethylierung von CpG-Stellen in promotorregulierenden Regionen, einen Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r die Entstehung schizophrener St{\"o}rungsbilder darstellen.}, subject = {Catecholmethyltransferase }, language = {de} } @phdthesis{Wuerflein2009, author = {W{\"u}rflein, Heidi}, title = {Gen-Umwelt-Interaktionen f{\"u}r die Catechol-O-Methyl-Transferase und ihre Auswirkungen auf die Verhaltensantwort der emotionalen Verarbeitung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47576}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Gen-Umwelt-Interaktionen haben einen wichtigen Stellenwert f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen. F{\"u}r die Catechol-O-Methyltransferase (COMT)konnte k{\"u}rzlich gezeigt werden, dass diese die Gehirnaktivit{\"a}t moduliert, w{\"a}hrend der Verarberitung negativer Stimuli. F{\"u}r positive Stimuli konnte kein Effekt nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit sollte nun gepr{\"u}ft werden, ob Lebensereignisse, als ein Umweltfaktor, f{\"u}r die emotionale Verarbeitung eine Rolle spielen. Um das herauszufinden untersuchten wir 81 gesunde Probanden mittels EEG w{\"a}hrend der Darbietung positiver und negativer emotionaler Bilder. Wie erwartet moduliert COMT die EPN (early posterior negativity) f{\"u}r negative Bilder, aber nicht f{\"u}r positive. Unter Ber{\"u}cksichtigung der Lebensereignisse konnte der fehlende Effekt der COMT bei der positiven Bedingung aufgel{\"o}st werden. Eine hohe Lebensereignis-Last f{\"u}hrt dabei zu einer verminderten Gehirnaktivit{\"a}t f{\"u}r positive Stimuli, was sich aber nur f{\"u}r den Met/Met-Genotyp zeigt. Relevant scheint das vor allem f{\"u}r die Entwicklung von Depressionen zu sein, da depressive Patienten h{\"a}ufig ihre Umwelt als weniger positiv bewerten.}, subject = {Elektroencephalogramm}, language = {de} } @phdthesis{MartinezJaramillo2013, author = {Mart{\´i}nez Jaramillo, Daniela}, title = {Einfluss einer definierten Enzymausstattung auf die Mutagenit{\"a}t von 17β-Estradiol und dessen Metaboliten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-91903}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Der brustgewebsspezifische Metabolismus des weiblichen Sexualhormons 17β-Estradiol (E2) spielt eine wichtige Rolle bei der Brustkrebsentstehung. In der Brust wird E2 durch die humanen Cytochrom P450-abh{\"a}ngigen Monooxygenasen (CYP) Isoenzyme 1A1 (hCYP1A1) und 1B1 (hCYP1B1) zu 2-Hydroxy (2-OH) und 4-HO-E2 oxidiert und vorrangig durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) entgiftet. Bei unzureichender O-Methylierung k{\"o}nnen diese Catecholestrogene zu elektrophilen Chinonen oxidiert werden, welche mit der DNA reagieren und somit Mutationen induzieren k{\"o}nnen. Eine niedrige COMT-Aktivit{\"a}t, durch Polymorphismen und/oder durch Nahrungsbestandteile, die mit dem Enzym selbst oder seiner Genexpression wechselwirken, k{\"o}nnte daher die Mutagenit{\"a}t von E2 und dessen Catecholestrogenen beeinflussen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t auf die Mutagenit{\"a}t von E2 und dessen Catecholestrogenen untersucht. Zu diesem Zweck wurden der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT)-Test und der Mikrokern-Test eingesetzt. Die Untersuchungen erfolgten in kultivierten Lungenfibroblasten des Chinesischen Hamsters (V79-Zellen) und in V79-Zellen, die mit hCYP1A1 transfiziert wurden. Begleitend zu den Mutagenit{\"a}tsuntersuchungen wurde das Metabolitenprofil der Testsubstanzen anhand von Gaschromatographie gekoppelt mit Massenspektrometrie bestimmt. Nach Inkubation mit 0,08 µM 2 HO-E2 wurde dieses vollst{\"a}ndig zu dessen Methylcatecholen umgesetzt, ab 2,5 µM hingegen war zus{\"a}tzlich 2 HO-E2 im Medium nachweisbar. Demnach war die Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t bei der Inkubation mit 0,08 µM 2 HO-E2 vollst{\"a}ndig und ab 2,5 µM partiell. Mit und ohne Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t war 2 Methoxyestradiol der Hauptmetabolit. 2-HO-E2 induzierte im Konzentrationsbereich 0,08 µM - 5 µM, mit und ohne Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t, keine Erh{\"o}hung der Mutantenfrequenz im hprt-Lokus von V79-Zellen. Im Gegensatz hierzu induzierte 2 HO-E2 ab 2,5 µM, mit und ohne Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t, mindestens eine Verdreifachung der Mikrokernrate im Vergleich zur Kontrollpopulation, wobei dieser Effekt ohne Inhibierung der COMT-Aktivit{\"a}t st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt war. {\"U}ber den gesamten getesteten Konzentrationsbereich (5 - 40 µM) wurde 4 HO-E2 zu dessen beiden Methylcatecholen umgesetzt, wobei 4-Methoxyestradiol den gr{\"o}ßten Anteil der detektierten Verbindungen (≥ 86\%) ausmachte. Nach der Behandlung mit 3,5-Dinitrocatechol waren keine Methylierungsprodukte mehr nachweisbar, weswegen von einer vollst{\"a}ndigen Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t im gesamten getesteten Konzentrationsbereich auszugehen war. 4-HO-E2 induzierte {\"u}ber den gesamten getesteten Konzentrationsbereich keine Genmutationen im hprt-Lokus. Erst nach Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t und Behandlung mit 20 µM 4 HO-E2 wurde eine Verdreifachung der Mutantenfrequenz im Vergleich zur Kontrollpopulation beobachtet. Mit und ohne Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t induzierte 4 HO E2 ab 20 µM eine Verdopplung der Mikrokernrate im Vergleich zur Kontrollpopulation. Im Kulturmedium der V79 hCYP1A1-Zellen, die mit 0,1 und 1 µM E2 f{\"u}r bis zu drei Wochen behandelt wurden, machten {\"u}ber die gesamte Versuchsdauer E2 (> 86\%) und Estron (> 10\%, bezogen auf die Summe aller Peakfl{\"a}chen) den gr{\"o}ßten Anteil der detektierten Verbindungen aus. Wie erwartet, waren nach Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t keine Methylierungsprodukte mehr nachweisbar. Die durchgehende, zwei- und dreiw{\"o}chige Behandlung mit jeweils 0,1 und 1 µM E2 bewirkte keine Induktion von Genmutationen im hprt-Lokus. Demgegen{\"u}ber erh{\"o}hte sich die Mutantenfrequenz nach Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t und dreiw{\"o}chiger Behandlung mit 0,1 µM E2 um Faktor 4 im Vergleich zur Kontrollpopulation. Was die Mikrokerninduktion betrifft, so wurde nach 24-st{\"u}ndiger Inkubation mit 0,1 und 1 µM E2, mit und ohne Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t, keine Erh{\"o}hung der Mikrokernrate im Vergleich zur Kontrollpopulation beobachtet. {\"U}ber die gesamte Dauer der Mutagenit{\"a}tstests von E2 und dessen Catecholestrogenen unterschieden sich die Zellzyklusverteilung, die Wachstumskurven und die Koloniebildungsf{\"a}higkeit zum Zeitpunkt der Selektion, mit und ohne Hemmung der COMT-Aktivit{\"a}t, nicht statistisch signifikant von denjenigen der Kontrollpopulationen. Demnach war von einer sicheren Detektion von Mutationen im HPRT-Test und im Mikrokerntest auszugehen. Zusammenfassend best{\"a}tigen die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen, dass die zellul{\"a}re COMT-Aktivit{\"a}t eine essentielle Rolle zur Entgiftung mutagener Catecholestrogene spielt. Eine hundertprozentige Inhibierung der Aktivit{\"a}t dieses Enzyms f{\"u}hrt zur Induktion von Genmutationen durch 4 HO-E2 in V79-Zellen ohne CYP-Aktivit{\"a}t und durch E2 in V79-Zellen, die hCYP1A1 exprimieren. Demnach k{\"o}nnte eine Reduktion der COMT-Aktivit{\"a}t durch Polymorphismen und/oder durch Nahrungsbestandteile, die mit dem Enzym selbst oder seiner Genexpression wechselwirken, die Induktion von Genmutationen durch E2 und dessen Catecholestrogenen beg{\"u}nstigen.}, subject = {Mutagenit{\"a}t}, language = {de} } @phdthesis{Koerner2010, author = {K{\"o}rner, Philippe}, title = {Einfluss des Genotyps der Catechol-O-Methyltransferase auf die Funktion des dorsolateralen pr{\"a}frontalen Kortex und Unterscheidung der visuell-r{\"a}umlichen und visuell bildlichen Komponente des Arbeitsged{\"a}chtnisses}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54123}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Hintergrund: Das visuelle Arbeitsged{\"a}chtnis ist eine Leistung des pr{\"a}frontalen Kortex (PFC) und dient der kurzfristigen Speicherung und Manipulation visueller Information. Ein aufgabenspezifisches Modell des visuellen Arbeitsged{\"a}chtnisses unterteilt zwei inhaltlich und {\"o}rtlich getrennte Subsysteme: Das visuell-r{\"a}umliche Arbeitsged{\"a}chtnis (SWM) scheint vor allem im dorsolateralen PFC (DLPFC) und das visuell-bildliche (OWM) im ventrolateralen PFC (VLPFC) lokalisiert zu sein. Der Dopaminabbau im PFC wird entscheidend von dem Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) bestimmt. Es existiert ein funktioneller COMT-Val158Met-Polymorphismus, der aufgrund ver{\"a}nderter Enzymaktivit{\"a}t mit unterschiedlicher dopaminerger Aktivit{\"a}t im PFC verbunden ist. Ziele: Das Aufgabendesign zielte darauf ab, die funktionelle Trennung von SWM und OWM im PFC nachzuweisen und die aufgabenspezifische Hypothese zu testen. Als zweites Ziel der Studie sollte der m{\"o}gliche Einfluss des COMT-Val158Met-Polymorphismus auf die Arbeitsged{\"a}chtnisleistung getestet werden. Methoden: Es wurden 100 k{\"o}rperlich und psychisch gesunde Probanden in einer funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie-Studie (fNIRS-Studie) mit einem visuellen Arbeitsged{\"a}chtnisparadigma untersucht. Die NIRS-Messung beruht auf dem Prinzip der neurovaskul{\"a}ren Kopplung. Es wurde eine rechteckige 30*6 cm große Messhaube {\"u}ber dem frontalen Kortex platziert und die Ver{\"a}nderungen von O2Hb und HHb w{\"a}hrend des Paradigmas bestimmt. Anschließend wurde eine Genotypisierung durchgef{\"u}hrt. Ergebnisse und Diskussion: Zwischen den Arbeitsged{\"a}chtnisaufgaben zeigte sich ein deutlicher linearer Zusammenhang f{\"u}r die Verhaltensdaten. Das SWM-Paradigma f{\"u}hrte zu einem O2Hb-Anstieg und HHb-Abfall im DLPFC, womit sich eine selektive Aktivierung dieses Areals best{\"a}tigte. OWM-Aufgaben hingegen f{\"u}hrten zu einem parallelen Anstieg von O2Hb und HHb im VLPFC. Mit der fNIRS-Untersuchung konnten Vorbefunde der funktionellen Bildgebung best{\"a}tigt werden, die eine aufgabenspezifische Gliederung des visuellen Arbeitsged{\"a}chtnisses postulieren. Ein funktioneller Zusammenhang zwischen dem COMT-Val158Met-Polymorphismus und dem Arbeitsged{\"a}chtnis konnte weder in den Verhaltensdaten noch in den Bildgebungsdaten nachgewiesen werden. Falls ein solcher Zusammenhang besteht, lag der fehlende Nachweis am ehesten in Task-Switching-Effekten des Studiendesigns begr{\"u}ndet.}, subject = {Arbeitsged{\"a}chtnis}, language = {de} } @phdthesis{Mueller2010, author = {M{\"u}ller, Alexandra}, title = {Einfluss des COMT Val108/158Met Polymorphismus auf Aktivierung und Funktion des pr{\"a}frontalen Kortex}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55554}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Der pr{\"a}frontale Kortex wird im Allgemeinen mit exekutiven Funktionen in Verbindung gebracht, die unter anderem Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition, Arbeitsged{\"a}chtnis oder die Erkennung und Bewertung neuartiger Reize beinhalten. F{\"u}r die situationsgerechte Anpassung der verschiedenen Kontrollmechanismen ist in dieser Hirnregion, wie sich in zahlreichen Studien gezeigt hat, der Neurotransmitter Dopamin entscheidend. Dieser liegt, u.a. bedingt durch den Val108/158Met-Polymorphismus der Catechol-O-Methyl-Transferase, interindividuell in verschiedenem Ausmaß vor und sollte dadurch Unterschiede in pr{\"a}frontalen Funktionen zwischen einzelnen Individuen maßgeblich beeinflussen. Ziel dieser Arbeit war es, diesen Einfluss mittels EEG und ereigniskorrelierten Potenzialen genauer zu bestimmen und zus{\"a}tzlich herauszuarbeiten, welche kognitiven Prozesse genau durch den COMT-Genotyp beeinflusst werden. 60 gesunde Probanden absolvierten hierzu unter EEG-Ableitung eine Aufgabe mit variablem Aufmerksamkeitsbedarf. Es wurde zun{\"a}chst der Zusammenhang zwischen den ereigniskorrelierten Potenzialen N200 und P300 mit pr{\"a}frontalen Funktionen wie Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition und Konfliktdetektion bzw. -verarbeitung untersucht. Zus{\"a}tzlich wurden sowohl das Verhalten als auch die elektrophysiologische Aktivit{\"a}t zwischen den sorgf{\"a}ltig gematchten Genotyp-Gruppen Val/Val, Val/Met und Met/Met (je 11 Probanden) verglichen. Es zeigte sich, dass die N200 v.a. durch eine Ver{\"a}nderung der Aufmerksamkeitsrichtung zwischen globalen und lokalen Stimuluseigenschaften beeinflusst wurde. Die P300 wurde dagegen sowohl von der Aufmerksamkeitsrichtung als auch der Konfliktst{\"a}rke (lokale im Vergleich zu globalen Stimuluseigenschaften sowie erh{\"o}hter Konflikt mit vermehrter Beanspruchung von Aufmerksamkeitsressourcen) beeinflusst. Wir konnten keine Auswirkungen der COMT-Auspr{\"a}gung auf die Performanz (Korrektheit und Reaktionsgeschwindigkeit) im VAC-Test feststellen. Die hirnelektrische Aktivit{\"a}t (N200 und P300) unterlag dagegen einem deutlichen Einfluss des COMT-Genotyps: Met-Allel-Homozygote zeigten ein effizienteres Arbeiten - es lag eine bessere Aktivierung des Kortex (h{\"o}here P300) sowie ein geringerer Bedarf an Inhibition bei gleicher Leistung wie bei Val-Allel-Tr{\"a}gern vor (niedrigere N200- Amplitude). Es zeigte sich zudem bei den Met-Allel-Homozygoten kaum Variabilit{\"a}t der Hirnaktivierung {\"u}ber alle Schwierigkeitsstufen hinweg, was m{\"o}glicherweise Ausdruck einer geringeren kognitiven Flexibilit{\"a}t im Vergleich zu Val-Allel-Tr{\"a}gern ist.}, subject = {Catecholmethyltransferase }, language = {de} } @phdthesis{Waning2014, author = {Waning, Yvonne}, title = {EEG Untersuchung zum Zusammenhang zwischen genetischen Variationen im COMT Polymorphismus und neuronalen Korrelaten der Emotionsverarbeitung und Aufmerksamkeitsprozessen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-109828}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Das Enzym Catechol-O- Methyltransferase (COMT) spielt eine wichtige Rolle beim Abbau der Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. In dessen Gen befindet sich ein Polymorphismus (SNP), der einen Aminos{\"a}ureaustausch von Valin zu Methionin an Position 158 der membrangebundenden Isoform bewirkt.. In fr{\"u}heren Studien zeigen die verschiedenen Genotypen des Polymorphismus Unterschiede in der emotionalen Verarbeitung, bei der die COMT Einfluss auf die Verarbeitung von negativen, aber nicht von positiven Stimuli zeigt. Neben emotionalen werden durch die COMT aber auch kognitive pr{\"a}frontale Prozesse beeinflusst. Eine Aufmerksamkeitslenkung auf Bilder f{\"u}hrt im Zeitfenster der EPN und LPP zu {\"a}hnlichen Effekten wie beim Betrachten emotionaler Bilder In dieser Studie sollte daher untersucht werden, ob die COMT- Effekte auf die Emotionsverarbeitung durch Aufmerksamkeitsprozesse begr{\"u}ndet sind und diese unabh{\"a}ngig vom emotionalen Inhalt durch die Aufmerksamkeitsinstruktion ausl{\"o}sbar sind. Daf{\"u}r wurden bei 48 gesunden und entweder Val/Val oder Met/Met- Homozygoten Probanden w{\"a}hrend der Pr{\"a}sentation von IAPS Bildern mit positiven, negativen und neutralen Bildern ein EEG abgeleitet. Und es wurde die neuronale Aktivierung bei emotionalen Stimuli, in Interaktion mit der Instruktion, die Aufmerksamkeit auf eine bestimmte emotionale Kategorie zu richten, untersucht. Dabei zeigten sich die erwarteten Emotions- und Aufmerksamkeitseffekte auf EPN und LPP. Keinen Einfluss hatte der COMT-Genotyp. Dies k{\"o}nnte an der Interferenz der Emotionseffekte mit kognitiven Effekten des COMT- Polymorphismus liegen.}, subject = {Elektroencephalographie}, language = {de} }