@phdthesis{Kudlich2003, author = {Kudlich, Theodor}, title = {Verst{\"a}rkung Butyrat induzierter Apoptose in kolorektalen Karzinomzellen durch Aspirin und Tumor Nekrose Faktor alpha}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7164}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Epidemiologische Studien weisen auf einen protektiven Einfluß einer ballaststoffreichen Ern{\"a}hrung gegen{\"u}ber der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms hin. Die kurzkettige Fetts{\"a}ure Butyrat ist ein wichtiges Produkt bakterieller Fermentation von Ballaststoffen bzw. von unverdaubaren Kohlenhydraten im Kolon. Butyrat hat paradoxe Effekte auf Epithelzellen des Kolons: Haupternergietr{\"a}ger und Wachstumsstimulator normaler Mukosa einerseits, Proliferationshemmer und Apoptoseinduktor kolorektaler Karzinomzellen in vitro andererseits. Auch f{\"u}r NSAID wie Aspirin belegen epidemiologische Studien einen chemoprotektiven Effekt gegen{\"u}ber dem Kolonkarzinom. F{\"u}r das Zytokin TNFalpha werden einerseits apoptoseinduzierende Effekte f{\"u}r kolorektale Karzinomzellen in vitro beschrieben, jedoch gelten einige Kolonkarzinomzellinien als resistent gegen TNFalpha. Andererseits besitzt TNFalpha auch proinflammatorische und antiapoptotische Wirkung {\"u}ber Aktivierung des nukle{\"a}ren Faktors kappa B (NF-kappaB). In der vorliegenden Arbeit wurden die Einfl{\"u}sse sowohl von Aspirin als auch von TNFalpha auf die durch Butyrat induzierte Apoptose an humanen kolorektalen Karzinomzellinien untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein durchflußzytometrischer Annexin V - Propidiumjodid - Assay etabliert. Mit Hilfe dieses Assays konnte gezeigt werden, daß der Apoptose induzierende Effekt sich sowohl durch eine Kombination mit Aspirin als auch durch eine Kombination mit TNFalpha im Sinne einer additiven Wirkung steigern l{\"a}ßt. Der Einfluß von Butyrat auf die antiapoptotische Wirkung von TNFalpha {\"u}ber Modulation von NF-kappaB wurde in einem Electophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) untersucht. Die Verst{\"a}rkung der Butyrat-induzierten Apoptose durch eine Kombination mit TNFalpha ist mit einer Hemmung der TNFalpha induzierten Aktivierung von NF-kappaB assoziiert. In einem RNase Protection Assay war auf mRNA-Ebene keine Beeinflussung der NF-kappaB abh{\"a}ngigen antiapoptotischer Faktoren (TRAF-1 und -2, c-IAP1 und 2 und XIAP) durch Butyrat nachweisbar. Die Verst{\"a}rkung der Apoptose durch TNFalpha zeigt, daß Butyrat in seiner protektiven Wirkung in der Lage ist, neben einer direkten Beeinflussung der Kolonozyten auch auf k{\"o}rpereigene Signalwege zu wirken. Die Untersuchungen dieser Arbeit leisten einen Beitrag zur weiteren Kl{\"a}rung der molekularen Grundlagen der Butyratwirkung auf Kolonepithelzellen. Evtl. besteht in Zukunft die M{\"o}glichkeit, Butyrat als adjuvantes Therapeutikum bei Pr{\"a}vention und Therapie kolorektaler Karzinome zu verwenden.}, language = {de} } @phdthesis{Kreth2003, author = {Kreth, Florian}, title = {Modulation apoptose- und zellzyklusregulierender Faktoren in Kolonkarzinomzellen durch Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8320}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Epidemiologische Studien zeigen, daß eine regelm{\"a}ßige Einnahme von Acetylsalicyls{\"a}ure und eine ballaststoffreiche Ern{\"a}hrung die Inzidenz und Mortalit{\"a}t des kolorektalen Karzinoms senken. Ein Großteil der protektiven Ballaststoffeffekte wird der kurzkettigen Fetts{\"a}ure Butyrat zugeschrieben, die durch bakterielle Fermentation von nicht-resorbierbaren Kohlenhydraten im Kolon entsteht. Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure modulieren eine Reihe von Faktoren, die den Zellzyklus und Apoptose regulieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Acetylsalicyls{\"a}ure und Butyrat in Kombination den Zellzyklusinhibitor p21 in Kolonkarzinomzellen synergistisch induzieren.}, language = {de} } @phdthesis{Grimm2010, author = {Grimm, Martin}, title = {Die Bedeutung der Expression des Tumornekrosefaktor-alpha bei Patienten mit kolorektalem Karzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52757}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {F{\"u}r Tumorprogression m{\"u}ssen entartete Zellen Wege finden, die immunologische Abwehr und die Apoptose zu umgehen. Tumorzellen haben daf{\"u}r verschiedene, sogenannte Tumor-Escape-Mechanismen entwickelt. Gegenstand dieser Arbeit war in diesem Zusammenhang die Untersuchung des TNF-α-TNF-R1-Systems. Eine signifikante erh{\"o}hte TNF-α Protein- und Genexpression konnte in Gewebeproben kolorektaler Karzinome nachgewiesen werden, wobei eine m{\"a}ßig starke Korrelation beider Analysemethoden ersichtlich war (т = 0.794). Sowohl die immunhistochemische Analyse als auch die Genexpression durch RT-PCR konnten mit Tumorprogression assoziiert werden. Mit erh{\"o}hter Expression des Apoptose-induzierenden Zytokins TNF-α durch Tumorzellen konnte dar{\"u}ber hinaus ein signifikant schlechteres Gesamt{\"u}berleben der Patienten mit KRK beobachtet werden. In unmittelbarer Umgebung TNF-α exprimierender Tumorzellen wurden zahlreiche TNF-R1+/CD8+ Zellen analysiert, die als Hinweis auf Apoptose in TILs angesehen werden k{\"o}nnen. Dieser Weg k{\"o}nnte als Tumor-Escape-Mechanismus verstanden werden. Die Verwendung potentieller TNF-α Biologicals (z.B. Etanercept, Infliximab) bleibt jedoch unter dem Aspekt einer geringf{\"u}gig erh{\"o}hten Lymphominzidenz gegen{\"u}ber der Normalbev{\"o}lkerung auch als kritisch zu bewerten. Der Einsatz von Anti-TNF-α-Therapien stellt jedoch eine vielversprechende Option bei Patienten mit metastasiertem KRK und Tumorrezidiv dar. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Arbeit zus{\"a}tzlichen Einblick in die Regulationsmechanismen, die verantwortlich f{\"u}r die Immunsuppression durch kolorektale Karzinome sein k{\"o}nnen. Diese basiswissenschaftlichen Erkenntnisse stellen eine m{\"o}gliche Grundlage neuer Behandlungsm{\"o}glichkeiten kolorektaler Karzinomen dar, die weiter erforscht werden sollten.}, subject = {Cancer}, language = {de} }