@phdthesis{Roschmann2002,
  author    = {Roschmann, Konrad J.},
  title     = {Mn(salen)- und Fe(porph)-katalysierte enantioselektive Epoxidierungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182584},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, das Potential von chiralen Eisenporphyrin- und Mangansalen-Katalysatoren zur kinetischen Racematspaltung sekund{\"a}rer Allylalkohole durch asymmetrische Epoxidierung auszuloten. Zum anderen sollten Untersuchungen zum Mechanismus der Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung durchgef{\"u}hrt werden; ein besonderes Augenmerk lag dabei auf der Fragestellung, welche Faktoren dazu f{\"u}hren, dass bei der Umsetzung von cis-Olefinen ein Gemisch aus cis- und trans-Epoxiden erhalten wird. Eine Auswahl arylsubstituierter Allylalkohole IIa-f wurde mit den Katalysatoren Ia und Ib,c und 0.8 bzw. 0.6 {\"A}quivalenten an Iodosobenzol als Sauerstoffdonor umgesetzt (Gl. I), wobei es zu einer kinetischen Racematspaltung kommt. Die Oxidation verl{\"a}uft f{\"u}r beide Katalysatorsysteme sowohl chemoselektiv (vorwiegend Epoxidierung) als auch diastereoselektiv (dr bis zu > 95:5). Als Hauptprodukte werden f{\"u}r die offenkettigen Allylalkohole IIa,e,f die threo-konfigurierten Epoxyalkohole III erhalten, w{\"a}hrend die cyclischen Allylakohole IIb-d die entsprechenden cis-Epoxyalkohole III lieferen. 1,1-Dimethyl-1,2-dihydro-2-naphthol (IIc) ist hierbei eine Ausnahme, da die CH-Oxidation dieses Substrats eine beachtliche Nebenreaktion darstellt. Der Hauptunterschied zwischen den Fe- und Mn-Katalysatoren liegt in der Enantioselektivit{\"a}t: W{\"a}hrend mit dem Fe(porph*)-Komplex Ia nur Selektivit{\"a}ten von maximal 43 Prozent ee (krel = 2.7) erzielt werden, erwiesen sich die Mn(salen*)-Komplexe Ib,c als geeignete Katalysatoren, mit denen ee-Werte von bis zu 80 Prozent (krel = 12.9) erreicht werden. Die in der kinetischen Racematspaltung erzielten Selektivit{\"a}ten k{\"o}nnen durch ein synergistisches Zusammenwirken von hydroxy-dirigierendem Effekt einerseits und sterischen Wechselwirkungen zwischen Substrat und Eisen-Komplex oder, im Falle des Mangan-Komplexes, Angriff des Olefins entlang der so genannten Katsuki-Trajektorie andererseits erkl{\"a}rt werden. Fazit: Die chiralen Mn(salen*)-Komplexe Ib,c sind wirkungsvolle Katalysatoren f{\"u}r die asymmetrische Epoxidierung racemischer sekund{\"a}rer Allylalkohole II. In exzellenten Chemo- und Diastereoselektivit{\"a}ten entstehen die entsprechenden Epoxyalkohole III mit ee-Werten bis zu 80 Prozent. Die zur{\"u}ckbleibenden Allylalkohole werden dabei bis zu 53 Prozent ee angereichert. Im Vergleich dazu weist der Eisenkomplex Ia eine ungleich geringere Enantioselektivit{\"a}t auf. Mechanistische Untersuchungen mit Vinylcyclopropan Va ergeben, dass die Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung nicht {\"u}ber ein kationisches, sondern {\"u}ber ein radikalisches Intermediat abl{\"a}uft. Dies wird anhand von Produktstudien durch reversed phase-HPLC-Analytik belegt. In weitergehenden Untersuchungen mit cis-Stilben (Vb) und cis-\&\#61538;-Methylstyrol (Vc) als Sonden zur cis/trans-Isomerisierung wurde festgestellt, dass die Diastereoselektivit{\"a}t der Epoxidierung nicht nur vom Gegenion des Mangankatalysators Ib, sondern auch von der eingesetzten Sauerstoffquelle [OxD] abh{\"a}ngt. Daher musste der Katalysezyklus (Schema A) um eine diastereoselektivit{\"a}ts-bestimmende Gabelung erweitert werden: Das prim{\"a}r entstehende MnIII(OxD)-Addukt kann entweder unter Abspaltung der Fluchtgruppe zum etablierten MnV(oxo)-Komplex reagieren (Weg 1) oder direkt das Olefin epoxidieren (Weg 2). W{\"a}hrend die Sauerstoff{\"u}bertragung durch die Oxo-Spezies stufenweise {\"u}ber ein Radikalintermediat verl{\"a}uft und damit zu einer Mischung aus cis- und trans-Epoxid f{\"u}hrt, erfolgt der Lewis{\"a}ure-aktivierte Sauerstofftransfer konzertiert. Der Gegenion-Effekt auf die cis/trans-Isomerisierung erkl{\"a}rt sich dahingehend, dass die Natur des Anions (koordinierend oder nicht-koordinierend) die Lebensdauer des Radikalintermediats und/oder die Lage und Selektivit{\"a}t der Energiehyperfl{\"a}chen der verschiedenen Spinzust{\"a}nde des MnV(oxo)-Oxidans beeinflusst. Fazit: In der Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung existiert neben dem etablierten MnV(oxo)-Oxidans zumindest noch ein weiteres; dabei handelt es sich um das MnIII(OxD)-Addukt, dessen Sauerstoff Lewiss{\"a}ure-aktiviert {\"u}bertragen wird. Ein unterschiedlicher Anteil der beiden Reaktionskan{\"a}le erkl{\"a}rt die Unterschiede im Ausmaß der cis/trans-Isomerisierung. Auch das Gegenion des Mangan-Komplexes Ib beeinflusst die cis/trans-Diastereoselektivit{\"a}t. Mit koordinierenden Gegenionen dominiert Isomerisierung zum trans-Epoxid, w{\"a}hrend nicht-koordinierende Gegenionen bevorzugt zum cis-Epoxid f{\"u}hren.},
  subject      = {Mangan},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Marquardt2002,
  author    = {Marquardt, Stefan},
  title     = {DNA-Sch{\"a}digung durch photochemische Alkoxylradikalquellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182591},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Reaktive Sauerstoffspezies induzieren oxidative DNA-Sch{\"a}den (Oxidativer Stress) und spielen daher eine entscheidende Rolle bei Mutagenese, Kanzerogenese und Alterung. Durch die zunehmende terrestrische UV-Strahlung, die die Generierung solcher Spezies f{\"o}rdert, ist dieses Thema von besonderer Aktualit{\"a}t. W{\"a}hrend die Reaktivit{\"a}t von Hydroxylradikalen gegen{\"u}ber DNA bereits intensiv erforscht worden ist, sind die photobiologischen Wirkungen von Alkoxylradikalen bisher kaum untersucht. Vor diesem Hintergrund sollten neue photochemische Alkoxylradikalquellen entwickelt und deren Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber Nukleins{\"a}uren mit dem bereits etablierten System Perester I verglichen werden. Auf diese Weise sollte ein allgemeines DNA-Schadensprofil von Alkoxylradikalen aufgestellt und deren Wirkungsgrad ermittelt werden. 1. Das wasserl{\"o}sliche Pyridon IIb ist aus dem entsprechenden Hydroxyderivat IIa durch Alkylierung mit tert-Butylbromid unter SN1-Bedingungen synthetisiert worden (Schema I). Seine photolytische Zersetzung f{\"u}hrt zu den Produkten 2-Pyridon IIIa (30 Prozent) und 3-tert-Butoxy-2-pyridon IIIb (27 Prozent). Bei Bestrahlung sowohl in organischen L{\"o}sungsmitteln (Benzol) als auch in w{\"a}ssrigem Medium erfolgt Freisetzung von tert-Butoxylradikalen, die EPR-spektroskopisch durch Spinabfang mit DMPO als DMPO-OtBu-Addukt nachgewiesen werden. In w{\"a}ssrigem Medium, unter Ausschluss von molekularem Sauerstoff werden zus{\"a}tzlich DMPO-Addukte von Methylradikalen (DMPO-Me) detektiert. Mit abnehmender Konzentration an eingesetztem DMPO entsprechen diese den Hauptradikaladdukten. Auch bei Photolyse der bereits etablierten tert-Butoxylradikalquelle Perester I werden unter diesen Bedingungen haupts{\"a}chlich Methylradikale abgefangen. Letztere werden aus den tert-Butoxylradikalen durch \&\#946;-Fragmentierung generiert. In Gegenwart von superhelikaler pBR 322 DNA induzieren die von tert-Butoxypyridon IIb photolytisch freigesetzten Radikale Einzelstrangbr{\"u}che. 2'-Desoxyguanosin (dG) wird durch Pyridon IIb bei Bestrahlung unter aeroben Bedingungen vorwiegend zu Guanidin-freisetzenden Produkten (z.B. Oxazolon) oxidiert, w{\"a}hrend 8-oxodG in nur vernachl{\"a}ssigbaren Mengen gebildet wird. Der Perester I zeigt ein analoges Schadensprofil. Die Reduktion der DNA- und dG-Sch{\"a}digung durch den Zusatz von Radikalf{\"a}ngern manifestiert, dass die von Pyridon IIb freigesetzten Radikale die Oxidantien sind. Photosensibilisierte oxidative Sch{\"a}digung durch die Photoprodukte der Radikalquelle werden durch zeitabh{\"a}ngige Studien ausgeschlossen. Diese ergeben, dass nach vollst{\"a}ndiger photo-lytischer Zersetzung des Pyridons IIb keine Schadensbildung sowohl an dG als auch an pBR 322 DNA mehr erfolgt. Unter Ausschluss von molekularem Sauerstoff induziert die Photolyse von Pyridon IIb und Perester I die Bildung von 8-MedG (2.3 Prozent f{\"u}r Pyridon IIb, 2.0 Prozent f{\"u}r Perester I) in beachtlichen Ausbeuten. Auch N7-MedG (0.3 Prozent) konnte detektiert werden. Daraus wird auf eine erhebliche Schadensbildung durch Methylradikale geschlossen. Unter Ber{\"u}cksichtigung der jeweiligen Geschwindigkeitskonstanten und der verwendeten dG-Konzentration wird ermittelt, dass weniger als 0.3 Prozent der aus Perester I oder Pyridon IIb freigesetzten tert-Butoxylradikale direkt mit dG reagieren, w{\"a}hrend mehr als 99 Prozent zu Methylradikale fragmentieren. Fazit 1: Das Pyridon IIb ist eine photochemische Quelle f{\"u}r tert-Butoxylradikale und zeigt das gleiche Schadensprofil gegen{\"u}ber dG und DNA wie der Perester I. Die tert-Butoxylradikale k{\"o}nnen jedoch als sch{\"a}digende Spezies ausgeschlossen werden, da sie viel effizienter zu Methylradikalen fragmentieren als mit dG reagieren. Die aus den Methylradikalen in Gegenwart von Sauerstoff gebildeten Methylperoxyl-radikale und deren Folgeradikale sind f{\"u}r die beobachteten Sch{\"a}den verantwortlich. 2. Neben dem tert-Butoxypyridon IIb werden auch die Isopropoxylradikalquellen Pyridon IIc und Thiazolthion IV untersucht. Laserblitz-Studien ergeben, dass f{\"u}r beide Systeme die NO-Bindungsspaltung der dominierende erste photochemische Prozess ist [\&\#1060;N-O = (75 ± 8)Prozent f{\"u}r Pyridon IIc und \&\#1060;N-O = (65 ± 7)Prozent f{\"u}r Thiazolthion IV]. Im Falle des Thiazolthions IV zeigen sowohl Laserblitz-Experimente als auch Produktstudien auf, dass bei der Photolyse zun{\"a}chst das Disulfid V gebildet wird, aus dem dann durch CS-Bindungsspaltung die Produkte VI-VIII hervorgehen. Das Isopropoxypyridon IIc liefert in Analogie zu dem tert-Butoxyderivat IIb die Photoprodukte 2-Pyridon IIIa und 3-Isopropoxy-2-pyridon IIIc. Die photolytische NO-Bindungsspaltung wird f{\"u}r beide Photo-Fenton-Reagenzien dadurch weiter best{\"a}tigt, dass in Gegenwart von DMPO in Benzol die Bildung von Isopropoxylradikal-Addukten EPR-spektroskopisch nachgewiesen wird. In w{\"a}ssrigem Medium (H2O : MeCN = 60 : 40) wird bei Bestrahlung von Pyridon IIc eine Mischung von Isopropoxyl- (DMPO-OiPr) und 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen (DMPO-CMe2OH) mit DMPO abgefangen. Letztere Radikale gehen aus dem Isopropoxylradikal durch H-Shift hervor und werden bei Einsatz geringer Konzentrationen an DMPO EPR-spektroskopisch haupts{\"a}chlich detektiert (Schema II). Bei Bestrahlung in reinem Wasser sind diese die einzig abgefangenen Radikalspezies. Im Gegensatz dazu liefert das Thiazolthion IV unter jeglichen Bedingungen ausschließlich die DMPO-Addukte der Isopropoxylradikale. Kontrollexperimente ergeben, dass im Falle des Thiazolthions IV die 2-Hydroxyprop-2-ylradikale schneller von dem Photoprodukt Disulfid V als von DMPO abgefangen werden. Deshalb werden diese Kohlenstoffradikale nicht als DMPO-Addukte bei der Photolyse des Thiazolthions IV im EPR-Spektrum nachgewiesen, sondern ausschließlich die Isopropoxylradikaladdukte DMPO-OiPr. Fazit 2: Sowohl das Pyridon IIc als auch das Thiazolthion IV zerfallen durch photolytischen NO-Bindungsbruch unter Freisetzung von Isopropoxylradikalen, die in w{\"a}ssrigem Medium zu 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen umlagern. Im Falle des Thiazolthions IV verhindert das Disulfid V, dass diese Spezies mit DMPO abgefangen werden, im Falle des Pyridons IIc sind sie die dominiernden DMPO-Radikalspezies im EPR-Spektrum. 3. Sowohl das Pyridon IIc (17 Prozent) als auch das Thiazolthion IV (12 Prozent) induzieren unter Bestrahlung in superhelikaler pBR 322 DNA in einem L{\"o}sungsmittelgemisch von H2O : MeCN = 60 : 40 nur geringe Mengen an offen-circularer DNA. In reinem Wasser hingegen, zeigt das Pyridon IIc eine viel h{\"o}here Reaktivi{\"a}t zur Strangbruchbildung (32 Prozent offen-circulare DNA). Da in diesem Medium die 2-Hydroxyprop-2-ylradikale als einzige Spezies detektiert worden sind, sollten unter diesen Bedingungen Oxylradikale f{\"u}r die Strangbruchbildung verantwortlich sein, die aus den 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen nach Addition von Luftsauerstoff hervorgehen. Die schwache Induktion von Strangbr{\"u}chen durch das Thiazolthion IV wird auf die Isopropoxylradikale zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein, da diese die einzigen Intermediate sind, die bei Bestrahlung dieses Photo-Fenton-Reagenzes detektiert werden. Fazit 3: Die von Pyridon IIc generierten 2-Hydroxyprop-2-ylradikale zeigen nach Addition von molekularem Sauerstoff eine h{\"o}here Aktivit{\"a}t zur Strangbruchbildung als die von Thiazolthion IV freigesetzten und ausschließlich detektierten Isopropoxylradikale.},
  subject      = {DNS-Sch{\"a}digung},
  language  = {de}
}