@phdthesis{Valotis2005,
  author    = {Valotis, Anagnostis},
  title     = {Pharmakokinetische und molekularpharmakodynamische Aspekte inhalativ angewandter Glucocorticoide},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12716},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden vielf{\"a}ltige pharmakokinetische bzw. molekularpharmakodynamische Aspekte topisch angewandter Glucocorticoide untersucht und deren klinische Relevanz diskutiert. Um die Potenz der Glucocorticoide vergleichen zu k{\"o}nnen, wurden deren relative Rezeptoraffinit{\"a}ten zum humanen Glucocorticoidrezeptor mit Dexamethason als Referenzsubstanz bestimmt. Dabei zeigte sich, dass Glucocorticoide der neueren Generation wie Mometasonfuroat und Fluticasonpropionat sich in ihrer Assoziationskinetik unterschieden, w{\"a}hrend die Dissoziationskinetik vergleichbar war. Damit wurde erstmals f{\"u}r Mometasonfuroat eine relative Rezeptoraffinit{\"a}t berechnet, die einen unmittelbaren Vergleich mit weiteren in der Literatur publizierten Daten anderer Glucocorticoide erlaubte. Diese relative Rezeptoraffinit{\"a}t ist die h{\"o}chste aller soweit bekannten inhalativen Glucocorticoide. In Kompetitionsversuchen wurde erstmals gezeigt, dass die in vitro nachgewiesenen Metabolite des Mometasonfuroats eine signifikante Rezeptoraffinit{\"a}t aufwiesen. Die Potenz dieser Metabolite ist dabei vergleichbar mit der von anderen inhalativ angewandten Corticosteroiden, wie Flunisolid und Triamcinolonacetonid. Mometasonfuroat konnte damit als das einzige inhalative Glucocorticoid charakterisiert werden, dessen Metabolite affiner als Dexamethason sind. Weiterf{\"u}hrend zu den Erkenntnissen zur Rezeptorkinetik des Mometasonfuroats und Fluticasonpropionats wurde erstmals die vergleichende Kinetik der mRNA-Induktion auf zellul\ärer Ebene untersucht. Diese wurde am Beispiel des Glucocorticoid-regulierten CD163 in humanen Monocyten verfolgt. Es wurde eine Methode adaptiert, die schließlich eine Quantifizierung der CD163-mRNA mittels Real-time-PCR erm{\"o}glichte. Es zeigte sich, dass die Anzahl der neu gebildeten mRNA-Kopien direkt von der Rezeptoraffinit{\"a}t und der Konzentration des Mometasonfuroats und Fluticasonpropionats abh{\"a}ngig war. Die unterschiedliche Assoziationsgeschwindigkeit der beiden Glucocorticoide spiegelte sich jedoch nicht in einer schnelleren Induktion der CD163-mRNA wider. Neben der spezifischen Rezeptorbindung werden Glucocorticoide auch unspezifisch an Gewebe gebunden. Es wurden erstmals umfassende In-vitro-Versuche zur Bindung des Mometasonfuroats, Ciclesonids und seines aktiven Metaboliten an humanes Lungengewebe durchgef{\"u}hrt. Die Adsorption der Glucocorticoide an humanes Lungengewebe verlief schnell und war vergleichbar hoch. Die wesentlichen Unterschiede zwischen den Substanzen beruhten dabei auf den nach Equilibrierung mit Plasma im Gewebe verbleibenden Konzentrationen. Es stellte sich heraus, dass Mometasonfuroat im Vergleich zu Fluticasonpropionat, Ciclesonid und dessen aktivem Metabolit Desisobutyryl-Ciclesonid die niedrigste Gewebeaffinit\ät aufwies (Fluticasonpropionat > Ciclesonid > Desisobutyryl-Ciclesonid > Mometasonfuroat). Es konnte eine gute {\"U}bereinstimmung der in vitro Bindungsverh{\"a}ltnisse an Lungengewebe mit klinischen In-vivo-Daten aufgezeigt werden. Aus den zuvor in der Literatur beschriebenen Untersuchungen ließen sich zwar Hinweise auf die hepatische Metabolisierung des Mometasonfuroats entnehmen, doch Ergebnisse einer m{\"o}glichen Metabolisierung bzw. der Stabilit{\"a}t in humanem Spezimen von therapeutischer Relevanz lagen soweit nicht vor. Somit wurde die Stabilit{\"a}t dieses Glucocorticoids im humanen Lungengewebe und Plasma systematisch untersucht. Dabei wurde eine unbekannte Substanz detektiert, die mittels HPLC-MS/MS, 1H- und 13C-NMR eindeutig als das 9,11-Epoxid des Mometasonfuroats identifiziert wurde. Kompetitionsversuche am humanen Glucocorticoidrezeptor zeigten, dass die relative Rezeptoraffinit\ät des 9,11-Epoxy-Mometasonfuroats hoch war und wiederum vergleichbar mit der Bindungsaffinit{\"a}t des Triamcinolonacetonid oder Flunisolid. Das Aufl{\"o}sungsverhalten inhalativ angewandter Glucocorticoide in Bronchialfl{\"u}ssigkeit spielt eine entscheidende Rolle f{\"u}r deren weitere Verteilungskinetik und Wirkungen. Es wurde erstmals eine Methode entwickelt, mit der neben Morphologie und Gr{\"o}ße der Partikel aus kommerziell erh{\"a}ltlichen Arzneiformen auch das Aufl{\"o}sungsverhalten in Bronchialsekret untersucht werden konnte. Durch den Einsatz der Raster-Elektronen-Mikroskopie wurde eine maximale Sensitivit{\"a}t zur Beobachtung der Partikelver{\"a}nderungen bis zu einer Gr{\"o}ße von 0,5 \µm gew{\"a}hrleistet. Am Beispiel des Beclomethasondipropionats wurde gezeigt, dass die Arzneistoffpartikel aus verschiedenen Dosieraerosolen nach einer raschen Aufl\ösung rekristallisieren. Erst diese Rekristallisation ist offenbar die Grundlage f{\"u}r eine nachfolgende langsame Aufl{\"o}sung und Umverteilung des Arzneistoffs ins Plasmakompartiment. Da diese neuartigen Beobachtungen in vollkommener {\"U}bereinstimmung mit pharmakokinetischen Daten nach Inhalation dieses Glucocorticoids stehen, darf angenommen werden, dass sich vergleichbare Vorg{\"a}nge in vivo abspielen.},
  subject      = {Glucocorticosteroide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Meinhardt2005,
  author    = {Meinhardt, Julia},
  title     = {Asthmatherapie im Mausmodell : Allergen spezifische Immuntherapie in Kombination mit einer Immunmodulation durch einen IL-4/IL-13 Antagonisten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20789},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die allergenspezifische Immuntherapie ist derzeit die einzige kausale Behandlungsm{\"o}glichkeit von Soforttypallergien. Trotzdem ist weiterhin unklar, welcher Parameter f{\"u}r den Behandlungserfolg einer spezifischen Immuntherapie (SIT) pathogenetisch bedeutsam ist. Zusammenfassend zeigte sich, dass f{\"u}r eine pulmonale Soforttypallergie in einem Asthmamodell in der Maus erfolgreich eine SIT etabliert werden konnte, die in einer Reihe von Parametern mit einer SIT im Menschen vergleichbar ist. Dies ist das erste Modell einer pulmonalen Soforttypallergie in der Maus, an dem neben den Wirkprinzipien der SIT auch neue Therapiestrategien untersucht werden k{\"o}nnen. Eine Behandlung mit SIT in Kombination mit einem immunmodulatorisch wirksamen IL-4/IL-13 Antagonisten zeigte jedoch keinen zus{\"a}tzlichen therapeutischen Nutzen, welches die scheinbar untergeordnete Rolle der Zytokine IL-4 und IL-13 bei etablierten Allergien untermauert.},
  language  = {de}
}