@phdthesis{Augustin2018,
  author    = {Augustin, Anne Marie},
  title     = {Auswirkung der SPRED2-Defizienz auf die kardiale Funktion und Beeinflussung durch die Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Eplerenon},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-166029},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {SPRED2 ist ein Inhibitor des Ras/ERK-MAPK-Signalwegs. Um die Folgen einer SPRED2-Defizienz zu erforschen, wurden im Rahmen vorheriger von Ullrich et al. durchgef{\"u}hrter Untersuchungen mittels Gene-Trap-Methode bereits mannigfaltige Auff{\"a}lligkeiten im Ph{\"a}notyp der SPRED2-M{\"a}use festgestellt. So zeigten die Tiere einen Hypochondroplasie-{\"a}hnlichen Zwergenwuchs, Verhaltensauff{\"a}lligkeiten, einen krankhaft gesteigerten Wasserkonsum und nicht zuletzt eine deutlich reduzierte Lebenserwartung im Vergleich mit den WT-Tieren. Des Weiteren fielen erh{\"o}hte Aldosteronspiegel auf, die bei n{\"a}heren Untersuchungen nicht einer erh{\"o}hten Aktivit{\"a}t des RAAS geschuldet zu sein schienen. Vielmehr zeigte sich eine deutlich erh{\"o}hte Aldosteron-Synthase-Expression in der Nebennierenrinde. Erste Hinweise darauf, dass die SPRED2-Defizienz auch Auswirkungen auf den kardiologischen Ph{\"a}notyp haben k{\"o}nnte, ergaben sich bereits bei initialen Untersuchungen von Ullrich et al. So konnte bei den SPRED2-KO-Tieren neben h{\"a}modynamischer Auff{\"a}lligkeiten eine gesteigerte Herz-K{\"o}rpergewicht-Ratio festgestellt werden. Die im Rahmen dieses Folgeprojekts durchgef{\"u}hrten Untersuchungen sollten die Frage kl{\"a}ren, ob die Defizienz des SPRED2-Gens Auswirkungen auf die Herzleistung hat und hier{\"u}ber die verk{\"u}rzte Lebenserwartung der KO-Tiere verschulden k{\"o}nnte. Hierf{\"u}r wurden zun{\"a}chst Untersuchungen der elektrischen kardialen Aktivit{\"a}t mittels EKG und Elektrophysiologischer Untersuchung durchgef{\"u}hrt. Die Ermittlung von Herzrhythmusst{\"o}rung und die Quantifizierung derselben spielte hierbei eine besondere Rolle. Des Weiteren sollte mit der Durchf{\"u}hrung von PSR-F{\"a}rbungen zur Bestimmung des kardialen Kollagengehaltes histologischen Fragestellungen Rechnung getragen werden. Aufgrund des bereits aus den vorherigen Studien bekannten Hyperaldosteronismus der KO-Tiere stellte sich dar{\"u}ber hinaus die Frage, ob die im Rahmen der Studie feststellbaren kardiologischen Auff{\"a}lligkeiten als Konsequenz der gesteigerten Aldosteronwerte, oder aber als direkte Folge des Genotyps gewertet werden m{\"u}ssen. Aus diesem Grund wurden alle oben genannten Untersuchungen mit Tieren, welche einer Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Eplerenon zugef{\"u}hrt worden waren, wiederholt. Bei der Auswertung der basalen Ruhe- und Stress-EKGs zeigten sich einige Parameter bei den KO-Tieren pathologisch ver{\"a}ndert. So war das QRS-Intervall, als Korrelat zur intraventrikul{\"a}ren {\"U}berleitungszeit, bei den KO-M{\"a}usen verl{\"a}ngert, im Stress-EKG waren dar{\"u}ber hinaus sowohl die Dauer der P-Welle als auch des PQ-Intervalls erh{\"o}ht. Durch die Behandlung mit Aldosteron waren diese Unterschiede zwischen WT- und KO-Gruppe teilweise nicht mehr feststellbar. Das die atrioventrikul{\"a}re {\"U}berleitungszeit abbildende PQ-Intervall war sowohl im Vergleich mit dem behandelten WT, als auch mit dem unbehandelten WT nicht mehr signifikant erh{\"o}ht. Auch die L{\"a}nge des QRS-Komplexes n{\"a}herte sich unter Eplerenon-Behandlung dem der unbehandelten WT-Tiere an und sank bei der Stress-EKG-Auswertung sogar unterhalb des Signifkanzniveaus. Bei der EKG-Analyse in Bezug auf Arrhythmien ergab sich bei Gegen{\"u}berstellung der basalen WT- und KO-Gruppe eine deutlich gesteigerte Vulnerabilit{\"a}t f{\"u}r Herzrhythmusst{\"o}rungen bei den KO-Tieren. Durch die Behandlung mit Eplerenon konnte hierbei ein deutlicher Erfolg erzielt werden mit signifikanter Reduktion der Arrhythmieereignisse. Die elektrophysiologische Untersuchung ergab neben unauff{\"a}lligen Parametern der Funktion des Sinusknotens und der AV-{\"U}berleitung ebenfalls Hinweise f{\"u}r eine gesteigerte Empfindlichkeit f{\"u}r Arrhythmien. Die durch EPU induzierten Arrhythmien zeigten sich durch Eplerenon-Behandlung gleichermaßen r{\"u}ckg{\"a}ngig. Mittels Kollagenf{\"a}rbung konnte der initiale Verdacht, dass die SPRED2-KO-Tiere zu einer vermehrten kardialen Fibrosierung neigen, best{\"a}tigt werden. Dabei zeigte sich durch die Behandlung mit Eplerenon eine deutliche Beeinflussung und Reduktion des kardialen Kollagengehaltes. Insgesamt l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass die mannigfaltigen ph{\"a}notypischen Effekte, die die SPRED2-Defizienz bedingt, nur teilweise dem Hyperaldosteronismus der Tiere geschuldet sind und durch therapeutische Einflussnahme auf diesen auch nur partiell kompensiert werden k{\"o}nnen.},
  subject      = {Spred-Proteine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hauck2008,
  author    = {Hauck, Carolin},
  title     = {Verbesserung der Infarktheilung durch sofortige selektive Mineralkortikoidrezeptor-Blockade nach Myokardinfarkt},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-46011},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im {\"u}berlebenden Myokard, dem sog. linksventrikul{\"a}ren (LV) Remodeling. Eine fortschreitende Ausd{\"u}nnung und Vergr{\"o}ßerung des Infarktareals (Infarktexpansion) findet in den ersten Tagen nach Myokardinfarkt statt. Eine Verbesserung der Narben-dicke vermindert die Wandspannung und verhindert die Infarktexpansion, genauso wie das Remodeling in nichtinfarzierten Bereichen. Schon mehrfach wurde beschrieben, dass sich eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems positiv auf das LV Remodeling auswirkt. In der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) f{\"u}hrte eine Mineralkortikoid-rezeptor (MR)-Blockade mit Eplerenon, die zwischen dem 3. und 14. Tag nach Infarkt zus{\"a}tzlich zur optimalen Standardtherapie begonnen wurde, bereits 30 Tage nach Therapiebeginn zu einer Mortalit{\"a}tssenkung von 30\%. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine MR-Blockade in der Akutphase nach Infarkt die Heilung des infarzierten Myokards beg{\"u}nstigt. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob eine sofortige MR-Blockade nach experimentellem Myokardinfarkt g{\"u}nstige Auswirkungen auf H{\"a}modynamik, Infarkt-expansion und Neovaskularisation zeigt, mit Betonung auf zugrunde liegenden zellul{\"a}ren und molekularen Ereignissen. Dazu wurden m{\"a}nnliche Wistar-Ratten sofort nach experimenteller Infarzierung durch Koronarligatur oder Scheinoperation (Sham) mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon (100 mg/kg/d) oder Placebo f{\"u}r zwei bis sieben Tage behandelt. Nach Ablauf der Behandlungsdauer wurden h{\"a}modynamische Messungen durchgef{\"u}hrt und anschließend Blutproben sowie das Herz f{\"u}r weitere Untersuchungen entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgepr{\"a}gten LV Dysfunktion und Ver{\"a}nderungen der Ventrikelmorphologie. Nach sieben Tagen Eplerenontherapie konnte, im Vergleich zur Placebogruppe, eine erheblich reduzierte Ausd{\"u}nnung und Dilatation der infarzierten Wand, eine verbesserte LV Funktion und eine gesteigerte Gef{\"a}ßneubildung im verletzten Myokard beobachtet werden. Der MR-Antagonismus beschleunigte die Infiltration von Monozyten im infarzierten Myokard, verbunden mit einem erh{\"o}hten Spiegel von Monocyte Chemoattractant Protein-1 sowie einem niedrigeren Plasmacorticosteronspiegel zwei Tage nach Infarkt. Dar{\"u}ber hinaus f{\"u}hrte die MR-Blockade zu einer vor{\"u}bergehenden Zunahme von Zytokinen am zweiten und dritten Tag und einer Erh{\"o}hung der Proteinexpression von Faktor XIIIa im heilenden Myokard. Die immunhistochemische F{\"a}rbung zeigte mehr Faktor XIIIa-positive Makrophagen nach MR-Hemmung, die bei der Infarktheilung eine wichtige Rolle spielen. Eine Verhinderung der Makrophagen-infiltration in die Infarktzone durch Behandlung mit Liposom-verkapseltem Clodronat hob die Faktor XIIIa-Expression und die n{\"u}tzlichen Wirkungen von Eplerenon auf die Infarktexpansion und fr{\"u}he LV Dilatation nahezu auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich eine MR-Blockade mit Eplerenon unmittelbar nach Myokardinfarkt sehr positiv auf die fr{\"u}he Heilungsantwort im verletzten Myokard auswirkt. Dieser Benefit wird durch eine beschleunigte Makrophageninfiltration und eine vor{\"u}bergehend erh{\"o}hte Expression heilungsf{\"o}rdernder Zytokine und Faktor XIIIa im infarzierten Myokard erreicht. Dies f{\"u}hrt zu einer gesteigerten Neovaskularisation sowie zu einer Reduktion der fr{\"u}hen LV Dilatation und Dysfunktion.},
  subject      = {Aldosteron},
  language  = {de}
}