@phdthesis{Treiber2020,
  author    = {Treiber, Susanne},
  title     = {Arzneimittelinteraktionen zwischen Lithium und Diuretika, ACE-Hemmern, AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidalen Antirheumatika},
  doi       = {10.25972/OPUS-20791},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207915},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Lithium ist noch immer der Goldstandard in der Behandlung der bipolaren St{\"o}rung und kommt auch in der Behandlung der unipolaren Depression zur Anwendung. Die therapeutische Breite von Lithium ist jedoch gering. Bei zu hohen Spiegeln kann es zu schweren Nebenwirkungen bis hin zu Intoxikationen mit letalem Verlauf kommen. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die renale Lithiumclearance ab. Hinzu kommen somatische Komorbidit{\"a}ten, welche die renale Lithiumcelarance ebenfalls beeintr{\"a}chtigen k{\"o}nnen. Dar{\"u}ber hinaus gibt es eine Vielzahl von Arzneimitteln, welche ebenfalls Einfluss auf den Lithiumspiegel nehmen k{\"o}nnen. Zu diesen z{\"a}hlen Diuretika, ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidale Antirheumatika, welche den am h{\"a}ufigsten rezeptierten Medikamente geh{\"o}ren. In einer retrospektiven naturalistischen Studie wurde der Einfluss einer Komedikation aus einem Schleifen- (Furosemid/Torasemid), Thiazid- (HCT) oder kaliumsparenden Diuretikum (Amilorid, Spironolacton, Triamteren), einem ACE-Inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) oder einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (Acetylsalicyls{\"a}ure, Diclofenac, Ibuprofen) auf den dosisbezogenen Lithiumspiegel untersucht. Als Stichprobe dienten 501 Lithiumpatienten, welche station{\"a}r im Zentrum f{\"u}r Psychische Gesundheit der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg behandelt worden waren (01/2008 - 12/2015). 92 Patienten (18,4 \%) nahmen nur eines der aufgef{\"u}hrten Medikamente ein, w{\"a}hrend 76 (15,1 \%) eine Kombination von bis zu 5 Medikamenten erhielten - somit beinhaltete die Komedikation von 33,5 \% der Patienten mindestens eines der aufgef{\"u}hrten Medikamente. Als Kontrollgruppe diente eine Stichprobe von 333 Lithiumpatienten ohne entsprechende Komedikation. Altersintrinsische Faktoren (p < 0,001; R2=0,289), die GFR (p < 0,001; R2=0,377) sowie das Geschlecht (p < 0,001; R2=0,406) scheinen den gr{\"o}ßten Einfluss auf den Lithiumspiegel zu nehmen (ca. 41 \%), w{\"a}hrend f{\"u}r die Komedikation ein geringerer Effekt anzunehmen ist (ca. 4\%). Die Ergebnisse sprechen f{\"u}r ein signifikantes Interaktionspotential von Diclofenac und Ibuprofen (p = 0,001). Es ergeben sich auch Hinweise auf ein relevantes Interaktionspotential von Hydrochlorothiazid (p = 0,020). Patienten, welche Acetylsalicyls{\"a}ure (p < 0,001) oder Allopurinol (p = 0,003) erhalten, scheinen ein Risikokollektiv f{\"u}r erh{\"o}hte Lithiumspiegel darzustellen. Die dosisbezogenen Lithiumspiegel der Stichproben mit Einnahme eines ACE-Hemmers/AT1-Rezeptor-Antagonisten und eines Schleifendiuretikums unterschieden sich dagegen nicht signifikant von denen der Kontrollstichprobe ohne Komedikation. Es ist zudem davon auszugehen, dass eine Kombination mehrerer Pharmaka mit Interaktionspotential (p < 0,001) ein h{\"o}heres Risiko f{\"u}r erh{\"o}hte dosisbezogene Lithiumspiegel birgt als eine Monotherapie (p = 0,026) und die Indikation einer solchen sollte daher kritisch gepr{\"u}ft werden. Eine zus{\"a}tzliche Analyse von 32 F{\"a}llen von supratherapeutischen Lithiumserumkonzentrationen von ≥ 1,3 mmol/l (1,3-4,1mmol/l) legt nahe, dass sich ein Großteil von Lithiumintoxikationen durch regelm{\"a}ßige Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen unter Ber{\"u}cksichtigung von Komedikation, Alter und Komorbidit{\"a}ten sowie Psychoedukation der Patienten vermeiden ließen.},
  subject      = {Arzneimittelinteraktion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Auer2004,
  author    = {Auer, Dominik},
  title     = {Lithiosilane mit stereogenen Silicium-Zentren : Synthese, Struktur und Reaktionsverhalten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zur Synthese und zum Reaktionsverhalten enantiomerenangereicherter Silyllithium- und Silylmagnesiumverbindungen. Dabei sind mehrere Punkte von Bedeutung: die Aufkl{\"a}rung der Struktur im Festk{\"o}rper wie in L{\"o}sung, die Bestimmung der Selektivit{\"a}ten und des stereochemischen Verlaufs hoch enantiomerenangereicherter polarer Silylmetallverbindungen in Umsetzungen mit Elektrophilen, die konfigurative Stabilit{\"a}t hoch enantiomerenangereicherter Silyllithium- und Silylmagnesiumverbindungen sowie die Aufkl{\"a}rung ungew{\"o}hlicher NMR-Verschiebungen. Im Rahmen dieser Arbeit durchgef{\"u}hrte quantenchemische Berechnungen haben sich vor allem auf die beiden letzten Punkte konzentriert. Insgesamt wurden folgende Themenkomplexe bearbeitet: 1.) Synthese einer hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2.) Reaktionsverhalten der hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2 gegen{\"u}ber Elektrophilen 3.) Konfigurative Stabilit{\"a}t der hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2 4.) Weitere Untersuchungen zur Darstellung von Silyllithiumverbindungen 5.) Untersuchungen zur Struktur von Silyllithiumverbindungen im Festk{\"o}rper und in L{\"o}sung 6.) Quantenchemische Analysen der Ursachen der NMR-Verschiebungen von Disilenen und heteroatom-substituierten Silanen},
  subject      = {Lithiumorganische Verbindungen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoernig2004,
  author    = {H{\"o}rnig, Jan},
  title     = {Lithiosilane und (Lithiomethyl)silane mit stereogenen Silicium-Zentren: Synthesen und stereochemische Reaktionsverl{\"a}ufe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8451},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die Arbeit liefert einen Beitrag zum Themengebiet der Silyllithium- und Alkyllithium-Verbindungen - im Speziellen der Benzyllithium-Verbindungen. Im Mittelpunkt der Betrachtungen standen hierbei die Untersuchung der Reaktivit{\"a}t, die Bestimmung von Selektivit{\"a}ten und die Untersuchung des stereochemischen Verlaufs der Transformationen dieser Verbindungen. Zur Unterst{\"u}tzung der experimentellen Studien wurden quantenchemische Berechnungen (DFT) mit einbezogen. Es konnte dabei zun{\"a}chst eine geeignete Darstellungsmethode f{\"u}r Silyllithium-Verbindungen {\"u}ber den Weg der Si-C-Bindungsspaltung mit elementarem Lithium entwickelt werden, die einen alternativen Zugang zu aryl-substituierten und (aminomethyl)-funktionalisierten Silyllithium-Verbindungen durch Abspaltung von Lithiodiphenylmethan erm{\"o}glicht. Im Mittelpunkt der Arbeit standen Studien zum stereochemischen Reaktionsverlauf von hoch enantiomerenangereichertem Lithiomethylphenyl(piperidinomethyl)silan, das durch Si-Si-Bindungsspaltung von (S)-1,2-Dimethyl-1,2,2-triphenyl-1-(piperidinomethyl)disilan zug{\"a}nglich ist. Ein besonders interessantes Ph{\"a}nomen zeigt die enantiodivergente Umsetzung mit Benzylhalogeniden. Unter der Annahme, dass die Si-Si-Bindung von (S)-1,2-Dimethyl-1,2,2-triphenyl-1-(piperidinomethyl)disilan unter Retention der Konfiguration gespalten wird, verl{\"a}uft die Umsetzung von Lithiomethylphenyl(piperidinomethyl)silan mit Benzylchlorid unter Retention zu (S)-Benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silan. Die analoge Umsetzung mit Benzylbromid ergibt hingegen unter Inversion das Benzylsilan (R)-Benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silan. Die erhaltenen Enantiomerenverh{\"a}ltnisse von 6:94 im Falle von Benzylchlorid bzw. von 95:5 im Falle von Benzylbromid konnten mittels 1H-NMR-Spektroskopie nach Versetzen der Proben mit (S)-Mandels{\"a}ure bestimmt werden. Ausgehend von rac-Benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silan wurden Lithiierungsreaktionen mit tert-Butyllithium und anschließende Metathesereaktionen mit Chlortributylstannan und Chlortrimethylsilan durchgef{\"u}hrt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schildbach2002,
  author    = {Schildbach, Daniel},
  title     = {Metallierte stereogene Kohlenstoff-Zentren: Beziehungen zwischen Struktur und Reaktivit{\"a}t spezieller Organometall-Verbindungen der Haupt- und Nebengruppen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5351},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag dar zum Verstaendnis der Synthese, der Eigenschaften und der Transformationen hochgradig diastereomerenangereicherter Lithiumalkyle. Dabei spielten vier Punkte eine grosse Rolle: die Aufklaerung der Struktur im Festkoerper, die Untersuchung der Reaktivitaet, die Bestimmung von Selektivitaeten sowie die Aufklaerung des stereochemischen Verlaufs der Transformationen dieser Alkyllithium-Verbindungen. In Ergaenzung zu den experimentellen Resultaten hatte das Wechselspiel zwischen Theorie und Experiment in Form quantenchemischer Studien der untersuchten Lithium-Verbindungen einen hohen Stellenwert. Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen dabei lithiierte (Aminomethyl)benzylsilane. Am achiralen Benzyldimethyl(piperidinomethyl)silan Me2Si(CH2Ph)(CH2C5H10) (CH2C5H10 = Piperidinomethyl) wurden Fragestellungen zur Regioselektivitaet beantwortet. Durch eine sukzessive zweifache Lithiierung von Me2Si(CH2Ph)(CH2C5H10) konnte eine interessante 1,3-Dilithium-Verbindung dargestellt werden. Durch Lithiierung von enantiomerenreinem Me2Si(CH2Ph)(CH2SMP) [CH2SMP = (S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidinomethyl in n-Pentan in Gegenwart von TMEDA bzw. DABCO und das Zuechten von Einkristallen der resultierenden Lithium-Verbindungen konnten zwei Festkoerperstrukturen dieser Verbindung aus polarem Solvens erhalten werden. Sowohl das TMEDA- als auch das DABCO-Addukt liegen, wie das solvensfreie Lithiumalkyl, in der (R,S)-Konfiguration vor. In Umsetzungen der aus Toluol gewonnenen solvensfreien Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) mit elektrophilen Verbindungen, wie Methyliodid unter Bildung von Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP), wurden in Abfangreaktionen hohe Selektivitaeten mit einem d. r.-Wert zwischen 96:4 und 98:2 beobachtet. Gleiches wurde fuer Abfangreaktionen mit Chlortrimethylstannan beobachtet, die, wenn die Deprotonierung ohne Zusatz von THF ausgefuehrt wurde, ausschliesslich hohe Diastereoselektivitaeten zeigten. Durch die Ueberfuehrung des methylierten Silans Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP) in ein einkristallines Ammoniumiodid konnte dessen absolute Konfiguration durch die Einkristall-Roentgenstrukturanalyse aufgeklaert werden. Durch die Silicium-Kohlenstoff-Bindungsspaltung (Tamao-Reaktion) an der Verbindung Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP) konnte sehr selektiv chirales (S)-1-Phenylethanol in hoch enantiomerenangereicherter Form dargestellt werden. Der Transfer der "carbanionischen" Einheit des stereogenen metallierten Kohlenstoff-Zentrums der Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) auf Metallfragmente des Quecksilbers und des Palladiums mit dem Ziel, Verbindungen des Typs Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)MCl] (M = Hg, Pd) zu erhalten, wurde durchgefuehrt. Im Falle des Metalls Quecksilber gelang die Metathesereaktion mit verschiedenen Stereoselektivitaeten in Abhaengigkeit des gewaehlten Loesungsmittels. Die erhaltenen d. r.-Werte [(S,S):(R,S)] lagen dabei zwischen 59:41 und 90:10. Durch die Uebertragung des stereogenen Kohlenstoff-Zentrums auf das Metall Palladium konnten zwei interessante reaktive Palladiumalkyle vom Typ Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)PdCl] in hohen Diastereomerenverhaeltnissen isoliert werden, die ein stereogenes Kohlenstoff-Zentrum direkt benachbart zu einem reaktiven Palladium-Metallfragment tragen. Einige achirale (Aminomethyl)(chlorpalladiomethyl)silane vom Typ Ph2Si(CH2C5H10)[CH2PdCl] wurden dargestellt und im Festkoerper strukturell untersucht. Dabei konnte ebenfalls das vorherrschende Strukturprinzip des fuenfgliedrigen Palladacyclus beobachtet werden. Durch erste Untersuchungen dieser Verbindungen hinsichtlich Insertionsreaktionen von Isonitrilen in die Palladium-Kohlenstoff-Bindung wurde bereits ein interessantes Derivat erhalten. Der Quecksilber-Lithium-Austausch an definierten Diastereomerengemischen des (Aminomethyl)(chlormercuriomethyl)silans Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)HgCl] lieferte die Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) und Me2Si[(S)-CHLiPh](CH2SMP) in Diastereomerenverhaeltnissen, die sich unterschieden von denen der selektiven Deprotonierung, die ausschliesslich Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) erzeugt. Anhand von Abfangreaktionen mit verschiedenen Elektrophilen wurde unter verschiedenen Reaktionsbedingungen der Epimerisierungsprozess der Lithium-Verbindung beobachtet. Um einen Einblick in die Selektivitaet einer Deprotonierungsreaktion seitens der Alkyllithiumbase zu erhalten, wurde das hoch diastereomerenangereicherte lithiierte (Aminomethyl)benzylsilan Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) mit Methanol-d4 umgesetzt (stereochemische Sonde auf der Seite der Base). Dabei wurden in Abhaengigkeit des Loesungsmittels Diastereomerenverhaeltnisse zwischen 51:49 und 89:11 erreicht. Durch quantenchemische Studien am Lithiumalkyl Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) konnte ein Eindruck der relativen Energien der an der Bildung und der Epimerisierung beteiligten Grund- und Uebergangszustaende gewonnen werden.},
  language  = {de}
}