@phdthesis{Matz2013,
  author    = {Matz, Ferdinand},
  title     = {Entwicklung von vif-Elongin-C-Interaktionsinhibitoren als neuartige HIV-Therapeutika},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97869},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Weltweit sind {\"u}ber 34 Millionen Menschen mit dem HI-Virus infiziert, t{\"a}glich steigt die Zahl weiter an. Es liegt auf der Hand, dass die Forschung zur Bek{\"a}mpfung der Replikation des Virus stetig weiter gef{\"u}hrt werden muss. In dieser Arbeit wurden die Grundlagen f{\"u}r einen neuartigen HIV-Therapieansatz geschaffen. Dabei steht nicht die Hemmung von Replikations-essentiellen Enzymen wie Protease, Reverse Transkriptase oder Integrase im Vordergrund, sondern die Aufrechterhaltung des humanen retroviralen Schutzes. Durch Hemmung der vif-Elongin-C-Interaktion mit Elongin-C-Inhibitoren bleibt der Organismus in der Lage, sich mithilfe von APOBEC3G auf nat{\"u}rlichem Wege vor dem HI-Virus zu sch{\"u}tzen, unabh{\"a}ngig von viralen Mutationen. Aufgrund der Tatsachen, dass die Kristallstruktur von Elongin-C und der Bindemodus von vif in der essentiellen Bindetasche des Proteins aufgekl{\"a}rt sind, konnten durch Docking-Berechnungen in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Christoph Sotriffer in-silico Substanzen bestimmt werden, die theoretisch mit hoher Affinit{\"a}t in die Bindetasche binden und so vif aus dieser verdr{\"a}ngen. Basierend auf diesen Docking-Studien wurden im Rahmen dieser Arbeit ca. 50 potentielle Inhibitoren synthetisiert und weitere 27 Substanzen kommerziell erworben. Diese wurden anschließend zum gr{\"o}ßten Teil in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Axel Rethwilm in einer zellul{\"a}ren Testvariante auf Hemmung des APOBEC3G-Abbaus getestet. Dabei erwies sich die Substanz A19 (FM329, Abb. 7.1) als sehr effektiv. Zur Best{\"a}tigung dieses Testergebnisses wurde A19 weiterhin in der Arbeitsgruppe von PD Dr. Jochen Bodem auf Hemmung der Replikation der Viren untersucht. Auch hier hemmt A19 die Replikation des Virus bei einer Konzentration von 30 µM zu 100\%. Da allerdings die Hemmung des Abbaus von APOBEC3G bzw. der Replikation des Virus kein Nachweis auf die tats{\"a}chliche postulierte Interaktion zwischen dem Inhibitor und der Bindetasche des Proteins ist, wurde im weiteren Verlauf versucht diese Interaktion nachzuweisen. Dazu wurde zun{\"a}chst unter Anleitung von Mitarbeitern des Arbeitskreises von Prof. Dr. Caroline Kisker das Targetprotein exprimiert und isoliert. Damit konnten erste Versuche zur Bindungsaufkl{\"a}rung durchgef{\"u}hrt werden. Diese beliefen sich auf Mikrokalorimetrie-Experimente und Surface-Plasmon-Resonance Untersuchungen. Erste Indizien f{\"u}r eine Wechselwirkung zwischen dem Inhibitor und dem Protein konnten damit bereits ermittelt werden, ein eindeutig positives Ergebnis wurde allerdings noch nicht erzielt.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}