@phdthesis{Haegele2020, author = {H{\"a}gele, Sandra Elisabeth}, title = {QTc-Zeit-Verl{\"a}ngerung in der Therapie schizophrener Psychosen unter Ber{\"u}cksichtigung genetischer Varianz in NOS1AP}, doi = {10.25972/OPUS-20624}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-206248}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {QTc-Zeit Verl{\"a}ngerungen sind aufgrund potentieller {\"U}berg{\"a}nge in lebensbedrohliche Tachyarrhythmien Gegenstand vieler Arbeiten. Einer der H{\"a}ufigsten Risikofaktoren ist die Einnahme von typischen bzw. atypischen Antipsychotika. Mehrere Studien belegen dar{\"u}ber hinaus genetische Einfl{\"u}sse und zeigen, dass das homozygote Vorhandensein von rs12143842(T) und rs10494366(G) in NOS1AP einen verl{\"a}ngernden Einfluss auf die QTc-Zeit hat. Zudem scheinen oben genannte Polymorphismen von NOS1AP bei der Entwicklung schizophrener Psychosen eine Rolle zu spielen. In bisherigen Studien wurde immer nur getrennte Analysen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren vorgenommen. In dieser Arbeit soll erstmals der gemeinsame Einfluss von Psychopharmaka und den zwei beschriebenen Polymorphismen von NOS1AP bei Patienten mit Schizophrenie untersucht werden.}, subject = {QTc-Zeit Verl{\"a}ngerung}, language = {de} } @phdthesis{Wagner2019, author = {Wagner, Martin}, title = {Assoziations- und Haplotypenanalyse genetischer Ver{\"a}nderungen der Pannexin-Gengruppe bei Patienten mit schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard}, doi = {10.25972/OPUS-18851}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188512}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Bestimmung von genetischen Ver{\"a}nderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen.}, subject = {panx1}, language = {de} } @phdthesis{Boehnlein2018, author = {B{\"o}hnlein, Stefan}, title = {Assoziationsuntersuchungen zu schizophrenen und affektiven Psychosen im Bereich des EphA4 Gens}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172481}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende Erkrankung, deren Gesamtlebenzeitpr{\"a}valenz ca. 1\% betr{\"a}gt. Da bei schizophrenen Erkrankungen die genetische Komponente eine erhebliche Rolle spielt und es außerdem in bisherigen Studien Hinweise f{\"u}r einen Zusammenhang von EphA4 mit diversen neuronalen Krankheitsformen gibt, ist dieser m{\"o}gliche Zusammenhang Gegenstand der durchgef{\"u}hrten Untersuchungen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des Eph receptor A4 bei der {\"A}tiopathogenese von schizophrenen und affektiven Psychosen untersucht werden, da besonders zur Rolle der Eph- und Ephrin A-Familie bei schizophrenen Erkrankungen derzeit noch grundlegendes Wissen fehlt. Dabei wurde ein Patientenkollektiv von mehr als 1000 Probanden sowohl nach der ICD-10-Klassifikation als auch der Klassifikation von Leonhard in Unterformen eingeteilt und diese getrennt untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es wurden sowohl SNP-Analysen als auch Haplotypanalysen durchgef{\"u}hrt. Das Kandidatengen EphA4 liegt beim Menschen auf dem Chromosom 2 (Basenpaar 221.418.027 bis 221.574.202), besteht aus insgesamt 156.176 Basenpaaren und dient vor allem der Steuerung der Zellform und -bewegung durch Ver{\"a}nderungen am Aktinoskelett. Insgesamt wurden 9 SNPs auf Assoziation mit schizophrenen Psychosen und zykloiden Psychosen untersucht, um einen m{\"o}glichen Einfluss von EphA4 bei der {\"A}tiopathogenese oder im Krankheitsverlauf zu diagnostizieren. Zum einen wurden 4 Single SNP-Analysen durchgef{\"u}hrt, um einzelne SNPs auf Assoziation mit dem erkrankten Ph{\"a}notyp zu untersuchen. Weiterhin wurden Haplotypanalysen f{\"u}r 9 SNPs durchgef{\"u}hrt, um die Vererbung von gemeinsamen Polymorphismen miteinander auf benachbarten Bereichen der DNA zu untersuchen. Hierbei stellte sich als Hauptbefund der durchgef{\"u}hrten Studie ein Haplotyp rs2052940T - rs3087584T als m{\"o}glicher Risikofaktor f{\"u}r die Entstehung schizophrener Erkrankungsformen heraus, welcher wahrscheinlich {\"u}ber einen Zufallsbefund hinausgeht und nach der Leonhard-Klassifikation vor allem Patienten mit dem Ph{\"a}notyp affektvolle Paraphrenie betrifft. F{\"u}r die Single-SNP-Analysen ergaben sich einige nominell positive Befunde, die jedoch einer Korrektur auf multiples Testen nach Bonferroni nicht standhalten konnten, womit folglich nicht klar ist, ob es sich hierbei m{\"o}glicherweise um Zufallsbefunde handelt. Es ist nach Auswertung der vorliegenden Ergebnisse davon auszugehen, dass EphA4 zwar keinen gemeinsamen Risikofaktor f{\"u}r endogene Psychosen darstellt, jedoch einen Beitrag als spezifischer Risikofaktor f{\"u}r spezielle Unterformen schizophrener Psychosen leisten k{\"o}nnte. Dies konnte vor allem f{\"u}r die Unterform der affektvollen Paraphrenie nach Leonhard aufgezeigt werden. Um die Resultate dieser Studie zu verifizieren, w{\"a}ren weitere Untersuchungen w{\"u}nschenswert, welche auf ein erweitertes Kollektiv mit einer h{\"o}heren Anzahl von F{\"a}llen und Kontrollen zur{\"u}ckgreifen.}, language = {de} } @phdthesis{Schoelles2015, author = {Sch{\"o}lles, Kristina Joana}, title = {Unterschiedliche Gehirnaktivierungsmuster bei psychiatrischen Patienten - eine Untersuchung mit funktioneller Nahinfrarotspektroskopie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138737}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschr{\"a}nkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies f{\"u}hrt oft zu sozialem R{\"u}ckzug, erschwert allt{\"a}gliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualit{\"a}t der Patienten deutlich. Jene Einschr{\"a}nkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zust{\"a}nden besonders ausgepr{\"a}gt und k{\"o}nnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit {\"u}berwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierf{\"u}r wurde die F{\"a}higkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung w{\"a}hrend alltags{\"a}hnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter gr{\"o}ßeren Beeintr{\"a}chtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test", was als „Undermentalizing" angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivit{\"a}t w{\"a}hrend alltags{\"a}hnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivit{\"a}t im Bereich des linken inferioren Parietallappens in {\"U}bereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine w{\"a}hrend „Joint action" spezifische Aktivit{\"a}t in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivit{\"a}t in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erh{\"o}hten pr{\"a}frontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action" kann als kompensatorische Gehirnaktivit{\"a}t interpretiert werden, die es den Patienten erm{\"o}glicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bew{\"a}ltigen. Falls etwa die entscheidende Rolle w{\"a}hrend der Bew{\"a}ltigung der vorliegenden „Joint action"-Aufgabe in der Vermittlung visuell-r{\"a}umlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese F{\"a}higkeit durch kompensatorische Vorg{\"a}nge im pr{\"a}frontalen Kortex {\"u}bernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit l{\"a}ngerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das allt{\"a}gliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivit{\"a}t in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein m{\"o}glicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivit{\"a}t mit Defiziten in sozial kognitiven Einschr{\"a}nkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenh{\"a}nge k{\"o}nnen jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden. Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien w{\"a}hrend alltags{\"a}hnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Schulz2012, author = {Schulz, Jana Catharina}, title = {Sensorisches Gating bei Untergruppen von Patienten mit endogenen Psychosen : Eine kombinierte NIRS-EKP Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77240}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Das Ziel der Studie war es, den vorbeschriebenen Befund des P50-Gating-Defizits bei Schizophrenie, insbesondere die Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen nach Leonhard zu replizieren und dar{\"u}ber hinaus diejenigen kortikalen Areale zu detektieren, die w{\"a}hrend Bedingungen gesteigerten sensorischen Gatings mit signifikanter Aktivierung reagieren. Ferner sollten m{\"o}gliche Differenzen im Muster kortikaler Aktivierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten aufgedeckt werden, um das kortikale Substrat defizit{\"a}ren sensorischen Gatings zu ermitteln.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Kramer2010, author = {Kramer, Alexandra}, title = {NOS1AP als Kandidatengen f{\"u}r endogene Psychosen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66142}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Schizophrenie und die bipolar-affektive Erkrankung sind mit einer Lebenszeitpr{\"a}valenz von ca. 1\% h{\"a}ufige psychiatrische Krankheitsbilder. Die genaue {\"A}tiologie beider Krankheiten ist bisher noch nicht eindeutig gekl{\"a}rt, allerdings nimmt man jeweils eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Anf{\"a}lligkeit im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung f{\"u}hrt. Es bestehen f{\"u}r beide Krankheiten diverse pathophysiologische Modelle, besonders interessant ist dabei eine Dysregulation der Neurotransmitter. Neben Dopamin und GABA steht auch Glutamat, ein h{\"a}ufiger exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS, im Verdacht, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schizophrenie zu spielen. Bei der bipolar-affektiven Erkrankung stehen besonders Ver{\"a}nderungen der monoaminergen Neurotransmission im Vordergrund. Eine Beteiligung des Glutamatsystems wird ebenfalls diskutiert. NOS1AP liegt auf Chromosom 1q22, einem aus Kopplungsstudien bekannten Suszeptibilit{\"a}tslokus f{\"u}r Schizophrenie. Bereits in diversen anderen Studien wurde Assoziation auf Einzelmarker- und Haplotypebene festgestellt. NOS1AP interagiert mit der NOS-I und f{\"u}hrt zu einer Translokation dieses Enzyms ins Zytosol, wodurch es dem Calciumeinstrom durch den glutamatergen NMDA-Rezeptor entzogen wird. Auf diese Weise ist es zu einem geringeren Grad aktiv und produziert weniger NO. Aufgrund der funktionellen Verbindung mit dem NMDA-Rezeptor und der NOS-I, die beide im Verdacht stehen, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt zu sein, ist NOS1AP ein interessantes Kandidatengen. 14 SNPs im Bereich des NOS1AP-Gens und daraus resultierende Haplotypen wurden mittels Primerextension und MALDI-ToF Massenspektrometrie bei 245 Patienten mit Schizophrenie, 90 Patienten mit bipolar-affektiver Erkrankung und 360 Kontrollpersonen analysiert. Dabei konnte f{\"u}r drei SNPs (rs1538018, rs945713 und rs4306106) jeweils eine nominelle Assoziation mit Schizophrenie festgestellt werden. Auch nach Durchf{\"u}hrung eines Permutationstests blieb f{\"u}r rs1538018 und rs945713 ein statistischer Trend bestehen. Bei Betrachtung der Haplotypen ließ sich lediglich nominelle Assoziation eines Haplotyps mit Schizophrenie nachweisen. Die geschlechtsspezifische Analyse ergab f{\"u}r die m{\"a}nnlichen Patienten im Permutationstest eine grenzwertig signifikante Assoziation von rs1538018 und rs945713, w{\"a}hrend zwei Haplotypen nur eine nominelle Assoziation zeigten. Bei den weiblichen Patienten ließ sich weder eine allelische noch eine haplotypische Assoziation nachweisen. F{\"u}r die bipolar-affektive Erkrankung wurden keine Assoziationen, weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotyp-Ebene festgestellt. Die grenzwertige Assoziation der SNPs mit Schizophrenie macht eine pathogenetische Beteiligung von NOS1AP an Schizophrenie denkbar. Es sind jedoch noch weitere Replikationsstudien, auch in anderen Kollektiven, notwendig, um besser einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen, welchen Einfluss NOS1AP tats{\"a}chlich f{\"u}r die Krankheitsentstehung hat.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} } @phdthesis{Johannssen2010, author = {Johannssen, Kirsten Anke}, title = {Feinkartierung eines Schizophrenielocus auf Chromosom 15q und Assoziationsstudien seltener Mutationen des Kandidatengens SLC12A6 mit psychiatrischen Erkrankungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52921}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Sowohl die zu den Schizophrenien z{\"a}hlende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenw{\"a}rtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. F{\"u}r die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 best{\"a}tigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit famili{\"a}rer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM \%605419) durch Genotypisierung zus{\"a}tzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene f{\"u}r die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das f{\"u}r den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen f{\"u}r die periodische Katatonie und die bipolare St{\"o}rung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5'-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren St{\"o}rung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation f{\"u}r die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterst{\"u}tzt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere f{\"u}r die bipolare St{\"o}rung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zuk{\"u}nftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung n{\"o}tig, des weiteren unterst{\"u}tzen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des g{\"a}ngigen pathophysiologischen Krankheitsverst{\"a}ndnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation.}, subject = {Assoziationsstudien}, language = {de} } @phdthesis{Athanassiadou2010, author = {Athanassiadou, Zoi}, title = {Assoziation von Varianten des f{\"u}r den Kaliumchloridkanal KCC3 kodierenden Gens SLC12A6 mit katatoner Schizophrenie und bipolaren Erkrankungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52292}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Der Kalium-Chloridkanal KCC3 ist f{\"u}r die elektroneutrale Bewegung von Ionen durch die Zellmembran zust{\"a}ndig. Weiterhin zeigte sich, dass dieser Kanal, dessen Isoform KCC3a haupts{\"a}chlich im ZNS exprimiert ist, in der Regulation der Zellproliferation eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Mutationen im Bereich des KCC3-Gens f{\"u}hren zur Entwicklung des sogenannten Andermann-Syndroms, einer progressiven sensomotorischen Neuropathie, die assoziiert ist mit einer Agenesie des Corpus callosum und psychotischen Episoden. Das Gen ist lokalisiert auf Chromosom 15q14, einer Region von der angenommen wird, dass sie eine Suszeptibilit{\"a}tsregion f{\"u}r schizophrene Psychosen und bipolare Erkrankungen darstellt. Im Rahmen von Mutationsanalysen des KCC3-Gens konnten zwei seltenen G-Varianten im Bereich des Promotors und der 5-UTR, sowie eine seltene Thymidininsertion in Intron 4 des Gens detektiert werden. Untersucht wurden hierbei zwei an katatoner Schizophrenie (periodischer Katatonie) erkrankte Individuen eines als Familie 11 bezeichneten Stammbaums und drei gesunde Individuen. Mit Hilfe dieser Assoziationsstudie soll nun gekl{\"a}rt werden, ob diese Polymorphismen in der Pathogenese schizophrener Psychosen und/oder bipolarer Erkrankungen involviert sind. Die zwei seltenen G-Varianten und die Thymidininsertion in Intron 4 des KCC3- Gens fanden sich bei allen an periodischer Katatonie erkrankten Mitglieder der beschriebenen Familie 11, die gemeinsame Markerallele zwischen den Markern D15S144 and D15S132 aufweist. Die drei seltenen Polymorphismen wiesen ein Kopplungsungleichgewicht auf. Es zeigte sich, dass der Haplotyp bestehend aus allen drei Varianten, den zwei seltenen G-Varianten und der Thymidininsertion, und der Haplotyp bestehend aus 2 Varianten mit bipolaren Erkrankungen assoziiert ist, f{\"u}r den Fall, dass die seltene G-Variante im Bereich des Promotors beinhaltet ist. Im Rahmen der Einzelmarkeranalyse zeigte sich eine Assoziation der G-Variante im Bereich des Promotors mit bipolaren Erkrankungen. Hinsichtlich der schizophrenen Psychosen zeichnete sich bei nicht-signifikanten Ergebnissen ein Trend in Richtung Assoziation zwischen den untersuchten Varianten des KCC3-Gens und der Patientengruppe, die aus Patienten mit bipolaren und schizophrenen Erkrankungen bestand, ab. Zusammenfassend kann schließlich behauptet werden, dass SLC12A6 ein m{\"o}gliches Risiko-Gen darstellt, welches die Entwicklung bipolarer Erkrankungen beg{\"u}nstigt. Die Rolle des SLC12A6-Gens f{\"u}r die Entwicklung einer schizophrenen Psychose scheint hingegen nicht eindeutig gekl{\"a}rt zu sein. Es ist jedoch durchaus denkbar, dass das SLC12A6-Gen m{\"o}glicherweise in der Pathogenese schizophrener Psychosen, insbesondere der katatonen Schizophrenie involviert ist.}, language = {de} } @phdthesis{Huberth2009, author = {Huberth, Andreas}, title = {MLC1/KIAA0027 als Kandidatengen f{\"u}r Periodische Katatonie - Eine Mutationsanalyse bei einer betroffenen Großfamilie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50903}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Die Periodische Katatonie ist eine diagnostisch gut abgrenzbare Untergruppe der Schizophrenie mit besonders großer famili{\"a}rer Belastung. Durch Kopplungsuntersuchungen konnte eine Kopplung der Erkrankung mit Chromosom 22q13 gezeigt werden. In der Zielregion befindet sich auch das MLC1-Gen (alternative Bezeichnungen WKL1 oder KIAA0027), f{\"u}r welches bereits eine Assoziation mit einer anderen erblichen Hirnerkrankung, der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC), bekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte nun eine Mutationsanalyse von MLC1 als Kandidatengen f{\"u}r die Periodische Katatonie am Material einer mehrfach betroffenen Großfamilie. Durch Verl{\"a}ngerung der bekannten partiellen cDNA-Sequenz von MLC1 mittels 5'-RACE ergab sich unter Annahme des von Nomura et al. (1994) beschriebenen offenen Leserasters ein 377 Aminos{\"a}uren großes Protein. Die Strukturanalyse des vorhergesagten MLC1-Proteins zeigt die gr{\"o}ßte {\"U}bereinstimmung f{\"u}r den humanen spannungsgesteuerten Kaliumkanal KCNA1. In der Vergangenheit konnte bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen ein Zusammenhang mit ver{\"a}nderten Kaliumkanalproteinen nachgewiesen werden. In der bekannten genomischen DNA-Sequenz konnten 12 Exons annotiert werden. Bei der Sequenzierungsanalyse der codierenden Genabschnitte von MLC1 fand sich bei allen erkrankten Mitgliedern der untersuchten Multiplexfamilie ein heterozygoter Austausch von Cytosin zu Adenin an mRNA-Position 1121 (Gen-Bank Accession-Nummer AF319633). Diese Punktmutation f{\"u}hrt zu einem Aminos{\"a}ureaustausch von Leucin zu Methionin im MLC1-Protein. Bei einigen nicht erkrankten Familienmitgliedern ließ sich die ver{\"a}nderte DNA-Sequenz ebenfalls nachweisen, was jedoch durch eine unvollst{\"a}ndige Krankheitspenetranz oder einen sp{\"a}teren Erkrankungszeitpunkt begr{\"u}ndet sein k{\"o}nnte. In einem Kontrollkollektiv von 327 Probanden aus der Normalbev{\"o}lkerung sowie bei je einem erkrankten Mitglied von drei anderen mehrfach von periodischer Katatonie betroffenen Familien konnte die Missense-Mutation nicht gefunden werden. In dieser Arbeit wurde die Assoziation einer sinnver{\"a}ndernden Mutation im MLC1-Gen mit dem Auftreten von periodischer Katatonie in einer mehrfach betroffenen Familie gezeigt. Die Aufkl{\"a}rung der Funktion von MLC1 verspricht somit wichtige Erkenntnisse zur {\"A}tiopathogenese sowohl der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten als auch der Periodischen Katatonie.}, subject = {Genmutation}, language = {de} } @phdthesis{Kohlmann2008, author = {Kohlmann, Bernd}, title = {Mutationsanalyse der Gene KIAA0027/MLC1 und KIAA0767/DIP als Kandidatengene f{\"u}r die periodische Katatonie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34938}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgef{\"u}hrt. F{\"u}r diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die famili{\"a}re H{\"a}ufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten {\"u}ber mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchf{\"u}hrung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschr{\"a}nkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zun{\"a}chst f{\"u}nf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse.}, subject = {Schizophrenie}, language = {de} }