@phdthesis{Oezkent2022,
  author    = {{\"O}zkent, Helena},
  title     = {Untersuchung der Beteiligung der kleinen Nervenfasern bei Patient/-innen mit Antik{\"o}rper-assoziierten Neuropathien},
  doi       = {10.25972/OPUS-26929},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-269293},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {In der vorliegenden Studie wurden QST, QSART, Hautbiopsien und Frageb{\"o}gen genutzt, um die Beteiligung kleiner Nervenfasern bei verschiedenen Formen der Immunneuropathien zu untersuchen. Wir konnten hierbei eine signifikante Beeintr{\"a}chtigung der thermischen Reizleitung bei CIDP- und MADSAM-Patient/-innen nachweisen sowie eine signifikant reduzierte Schweißproduktion am distalen Unterschenkel bei MADSAM-Patient/-innen. Diese Ergebnisse belegen in allen drei Untergruppen der immunvermittelten Neuropathien eine Beteiligung kleiner auch unmyelinisierter Nervenfasertypen. MADSAM- und CIDP-Patient/-innen wiesen in der QST ein {\"a}hnliches Sch{\"a}digungsmuster auf. Dagegen unterschieden sie sich signifikant in der QSART. Diese Ergebnisse k{\"o}nnen als weiterer Hinweis auf unterschiedliche zugrundeliegende Pathomechanismen verstanden werden. MMN-Patient/-innen wiesen insgesamt die geringste Small-Fiber-Beteiligung in den quantitativen Testungen auf. Auch lagen bei MMN-Patient/-innen durchschnittlich die geringsten Schmerz-Scores und autonomen Symptome vor. Es zeigten sich wenig signifikante Unterschiede zwischen seropositiven und seronegativen Neuropathie-Patient/-innen. Diese jedoch best{\"a}tigten unsere Hypothese einer etwas geringeren Small-Fiber-Beteiligung bei seropositiven Patient/-innen. Bei der Vielzahl an unterschiedlichen Pathomechanismen innerhalb der immunvermittelten Neuropathien erscheinen weitere Subklassifizierungen f{\"u}r eine optimale Diagnosestellung und Therapie unabdingbar. Diese Arbeit konnte mit den oben genannten Untersuchungen einen weiteren Beitrag zur Identifikation von klinischen und quantitativen Unterschieden innerhalb dieser großen Erkrankungsgruppe leisten. K{\"u}nftige, gr{\"o}ßere Studien dieser Art k{\"o}nnen m{\"o}glicherweise hier nur als Tendenzen gesehene Erkenntnisse belegen und sollten durch zus{\"a}tzliche Informationen wie Korrelation zu Krankheitsdauer, Therapie, Laborchemie und elektrophysiologischen Untersuchen weitere interessante Erkenntnisse liefern.},
  subject      = {Polyneuropathie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Frank2021,
  author    = {Frank, Franziska},
  title     = {Ver{\"a}nderung der Ranvier'schen Schn{\"u}rringarchitektur bei Patienten mit diabetischer Neuropathie},
  doi       = {10.25972/OPUS-21966},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219668},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {In der Krankheitsentstehung der diabetischen Neuropathie wird die paranodale Demyelinisierung als ein m{\"o}glicher Pathomechanismus diskutiert, wobei Studien mit Gewebeproben von Patienten aufgrund der Invasivit{\"a}t limitiert sind. In der vorliegenden Studie wurden periphere Nervenfasern in Hautbiopsien von Patienten mit diabetischer Neuropathie und in Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie untersucht. Ziel war es, nodale und paranodale Ver{\"a}nderungen, wie eine Dispersion der paranodalen Proteine Caspr und Neurofascin oder der nodalen Na-Kan{\"a}le, zu detektieren und die Proben auf verl{\"a}ngerte Ranvier`sche Schn{\"u}rringe zu untersuchen. Es wurde die Hypothese {\"u}berpr{\"u}ft, dass paranodale Demyelinisierungen bei Patienten mit diabetischer Neuropathie in Hautbiopsien, als minimal-invasive Methode, nachweisbar sind. Hautproben von Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie sollten zudem in einem fr{\"u}hen Krankheitsstadium untersucht werden. F{\"u}r die Untersuchung konnten 35 Patienten mit einer diabetischen Neuropathie, 17 Patienten mit Diabetes mellitus und 31 Kontrollen eingeschlossen werden. Immunfluoreszenzf{\"a}rbungen mit Antik{\"o}rpern gegen Caspr, Neurofascin und Natrium-Kan{\"a}len wurden zur Analyse der Ranvier`schen Schn{\"u}rringarchitektur durchgef{\"u}hrt und ausgewertet. Eine erh{\"o}hte Anzahl an verl{\"a}ngerten Schn{\"u}rringen, als Zeichen einer segmentalen Demyelinisierung, konnte in den Patienten mit diabetischer Neuropathie aber auch in Patienten mit Diabetes mellitus nachgewiesen werden. Weiterhin waren vermehrt Ver{\"a}nderungen der paranodalen Proteine, wie eine Dispersion von Caspr und Neurofascin in den Proben des Fingers der Patienten mit diabetischer Neuropathie sowie eine Dispersion von Neurofascin im Unterschenkel in beiden Patientengruppen nachweisbar. Interessanterweise waren einzelne Ver{\"a}nderungen auch in den gesunden Kontrollen auffindbar. Ver{\"a}nderungen der Schn{\"u}rringarchitektur lassen sich mithilfe der Hautbiopsie nachweisen und quantifizieren. Nodale und paranodale Ver{\"a}nderungen weisen auf demyelinisierende Prozesse in Patienten mit diabetischer Neuropathie hin und finden sich auch bereits in einem fr{\"u}hen Krankheitsstadium.},
  subject      = {Ranvier-Schn{\"u}rring},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kilgue2019,
  author    = {Kilgu{\´e}, Alexander Pina},
  title     = {Untersuchung der Schn{\"u}rringarchitektur in Hautbiopsien von Patienten mit Polyneuropathien},
  doi       = {10.25972/OPUS-17690},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-176900},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Polyneuropathien (PNP) k{\"o}nnen zu einer Reorganisation der nodalen und paranodalen Membranproteine mit in der Folge fehlerhafter Axon-Schwann-Zell-Interaktionen f{\"u}hren. Im Rahmen der Basisdiagnostik einer Polyneuropathie haben sich Hautbiopsien als weniger invasive Erg{\"a}nzung zur Suralisbiopsie mit einem geringen Nebenwirkungsrisiko entwickelt. Die Morphologie dermaler Nervenfasern l{\"a}sst sich mittels Immunohistochemie in der Haut gezielt untersuchen. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese {\"u}berpr{\"u}ft, ob pathologisch auff{\"a}llige Ranvier-Schn{\"u}rringe Hinweise auf Unterschiede bei PNP-Subgruppen und Sch{\"a}digungsmuster liefern. Daneben wurden die Hypothesen {\"u}berpr{\"u}ft, ob Entz{\"u}ndungszellen an myelinisierten Nervenfasern kolokalisiert nachweisbar sind und ob Hautbiopsien einen zus{\"a}tzlichen Nutzen zur PNP-Basisdiagnostik liefern. Von 92 Patienten wurden Hautbiopsien von Finger, Ober-und Unterschenkel wurden entnommen, daraus gewonnene myelinisierte Nervenfasern der Haut wurden mittels immunohistochemischer Antik{\"o}rper-Doppelf{\"a}rbungen analysiert. Neuropathische Sch{\"a}digungsformen vom axonalen und demyelinisierenden Typ zeigten keine signifikante Korrelation mit dem Auftreten von verl{\"a}ngerten Ranvier-Schn{\"u}rringen und der Dispersion charakteristischer paranodaler und nodaler Membranproteine (Neurofascin, Caspr, Pan-Natrium-Kan{\"a}le). Kolokalisierte Entz{\"u}ndungszellen an myelinisierten Nervenfasern bei entz{\"u}ndlichen PNP ließen sich nicht nachweisen. PNP-Subgruppen zeigten keine signifikanten Unterschiede in Hinblick auf eine pathologische nodale oder paranodale Organisation. Der Zusatznutzen von Hautbiopsien in der PNP-Basisdiagnostik kann in Bezug auf die vorliegende Arbeit nur eingeschr{\"a}nkt best{\"a}tigt werden. Da Fingerbiopsien im Vergleich zu Proben aus Ober- und Unterschenkel eine signifikant h{\"o}here Dichte myelinisierter Nervenb{\"u}ndel pro Fl{\"a}che Dermis aufweisen, w{\"a}re es durchaus denkbar, zuk{\"u}nftig prim{\"a}r Fingerbiopsien zu entnehmen um diese auf etwaige pathologische Ver{\"a}nderungen infolge neuropathischer Erkrankungen zu untersuchen. Anamnese, Basisdiagnostik und klinischer Befund erbringen nach wie vor den wichtigsten Beitrag zur PNP-Diagnostik.},
  subject      = {Polyneuropathie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schroeter2018,
  author    = {Schr{\"o}ter, Nils},
  title     = {Diagnostische Wertigkeit von Gb3-Ablagerungen in der Haut von Patienten mit M. Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160552},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde gepr{\"u}ft, ob Gb3 in Hautstanzbiopsien von Patienten mit M. Fabry nachweisbar ist, die Ablagerungen quantifizierbar sind, mit der Krankheitsschwere korrelieren, und ob eine Unterscheidung von Patienten und gesunden Kontrollen anhand der dermalen Gb3-Ablagerungen m{\"o}glich ist. Es wurden 84 Patienten mit M. Fabry {\"u}ber das FAZiT sowie 27 gesunde Kontrollen zwischen 2008 und 2013 prospektiv rekrutiert und jeweils eine proximale und eine distale Hautbiopsie entnommen. Zus{\"a}tzlich erfolgten eine Anamnese, eine klinische Untersuchung, eine QST, das Ausf{\"u}llen von Frageb{\"o}gen mit der Fragestellung nach Schmerz und Depression sowie eine Blutentnahme und kardiale Diagnostik. Die Immunfluoreszenz erfolgte mit Antik{\"o}rpern gegen CD77, einem Marker f{\"u}r Gb3. Es erfolgte die verblindete, semiautomatische Quantifizierung der Gb3 Ablagerungen. Hierzu wurden pro Biopsie drei ROI ausgew{\"a}hlt und die Fl{\"a}che der ROIs mit Gb3-Ablagerungen in Relation zu der Gesamtfl{\"a}che der ROIs gesetzt. F{\"u}r die Auswertung wurden die Patienten sowohl nach Geschlecht als auch nach Krankheitsschwere und einzelnen Symptomen stratifiziert Die Gb3 Ablagerungen ließen sich bevorzugt in Schweißdr{\"u}sen und Endothel nachweisen. Es fanden sich jedoch auch gr{\"o}ßere Mengen an Gb3-Ablagerungen ohne ersichtliches anatomischer Korrelat. Die Gb3-Ablagerungen wurden semiautomatisch quantifiziert. Es konnte nachgewiesen werden, dass m{\"a}nnliche Fabry-Patienten eine deutlich gr{\"o}ßere Menge an Gb3 in den distalen Hautbiopsien zeigen als gesunde Kontrollen, Patienten mit einer eingeschr{\"a}nkten Nierenfunktion hatten eine gr{\"o}ßere Menge an Gb3-Ablagerungen in der Haut als Patienten mit einer uneingeschr{\"a}nkten Nierenfunktion. Bei Patienten mit einer SFN waren erh{\"o}hte dermale Gb3 Mengen vorhanden im Vergleich zu gesunden Kontrollen, bei Patienten ohne eine SFN fand sich dieser Unterschied nicht. Patienten mit einem niedrigen SNAP zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine gr{\"o}ßere Menge an Gb3 in ihrer distalen Haut, bei Patienten mit einem h{\"o}heren SNAP fand sich dies nicht. Aus diesen Ergebnissen ergeben sich ein m{\"o}gliches weiteres Werkzeug sowohl f{\"u}r die Diagnosestellung als auch f{\"u}r das Monitoring der Erkrankung, sowie weiterf{\"u}hrend auch ein m{\"o}glicher Indikator f{\"u}r den Therapieerfolg der ERT.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ebert2015,
  author    = {Ebert, S{\"o}nke},
  title     = {Small- und Large-fiber-Beteiligung bei Morbus Parkinson},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124647},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die hier vorliegende Forschungsarbeit {\"u}berpr{\"u}fte eine m{\"o}gliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei M. Parkinson und den atypischen Parkinson-Syndromen. 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPD-Patienten) und neun Patienten mit einem atypischen Parkinson-Syndrom (APD-Patienten) sowie 35 altersentsprechende Kontrollprobanden wurden zwischen 2011 und 2012 f{\"u}r diese Studie rekrutiert. Neben der Eigenanamnese und der neurologischen Untersuchung erhielten die Patienten eine Suralisneurographie zur {\"U}berpr{\"u}fung der large fibers und eine Quantitative sensorische Testung (QST) zur Detektion einer m{\"o}glichen Small-fiber-Dysfunktion. Die Vitamin-Bestimmung diente der Untersuchung m{\"o}glicher Zusammenh{\"a}nge zwischen der Levodopa-Therapie, eventuell daraus resultierenden Vitamin-Mangelzust{\"a}nden und einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENF-Dichte) beim M. Parkinson. F{\"u}r die histologische Auswertung der IENF-Dichte und der dermalen, myelinisierten Nervenfaserb{\"u}ndel (PGP 9.5- / MBP- Doppelf{\"a}rbung) sowie f{\"u}r die immunohistochemische Untersuchung der Nervenfasersubtypen (anti-alpha-CGRP- und anti-Substanz P-Antik{\"o}rper) wurden bei jedem Probanden vier Hautbiopsien von den Extremit{\"a}ten und dem K{\"o}rperstamm entnommen. Sieben IPD-Patienten und ein Proband mit einem atypischen Parkinson-Syndrom wiesen ein vermindertes sensorisches Nervenaktionspotenzial (SNAP) in der Suralisneurographie auf. Dagegen war eine pathologisch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit nur bei einem IPD-Patienten nachweisbar. Auff{\"a}llig war zudem eine negative Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und dem SNAP (Korrelationskoeffizient -0,367, p<0,03). In der Auswertung der Hautbiopsien konnte eine statistisch signifikante Reduktion der myelinisierten B{\"u}ndel am Unterschenkel der IPD-Patienten festgestellt werden. Bei zehn von 30 IPD-Patienten, jedoch bei keinem der Probanden mit einem atypischen Parkinson-Syndrom, konnte eine verminderte IENF-Dichte nachgewiesen werden. In der statistischen {\"U}berpr{\"u}fung wurde außerdem am Unterschenkel ein signifikanter Unterschied zwischen den IPD-Patienten und der Kontrollkohorte sowie eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der IENF-Dichte (Korrelationskoeffizient -0,320, p<0,05) festgestellt. Die QST konnte dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Kohorten aufzeigen. Im Kontrast dazu fand sich eine l{\"a}ngenunabh{\"a}ngige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei den Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Bemerkenswert war zudem eine signifikante Verminderung der Substanz P-positiven intraepidermalen Nervenfasern am Oberschenkel und R{\"u}cken bei den APD-Patienten. Eine statistisch signifikante Abweichung der CGRP- und Substanz P-positiven B{\"u}ndel konnte dagegen nicht festgestellt werden. In der laborchemischen Untersuchung war ein Zusammenhang zwischen den bestimmten Vitamin-Spiegeln und der kumulativen Levodopa-Dosis sowie zwischen den Vitaminen und der IENF-Dichte lediglich bei dem Vitamin B6 nachweisbar. Zusammengefasst erscheint eine Beteiligung des peripheren Nervensystems beim idiopathischen Parkinson als wahrscheinlich, wohingegen bei den atypischen Parkinson-Syndromen vor allem von einer zentralen Genese ausgegangen werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der Suralisneurographie und der Bestimmung der myelinisierten B{\"u}ndel erscheint eine krankheitsbedingte Large-fiber-Beeintr{\"a}chtigung beim M.Parkinson m{\"o}glich. Die nachgewiesene l{\"a}ngenabh{\"a}ngige Small-fiber-Reduktion bei IPD-Patienten wird vermutlich durch eine axonale Transportst{\"o}rung verursacht. Einen krankheitsbedingten Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r die l{\"a}ngenunabh{\"a}ngige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei IPD-Patienten liefert der Nachweis von neurotoxischem α-Synuclein in den sensiblen Spinatganglien mit einem daraus resultierenden Untergang von sensorischen Nervenfasern. Aufgrund der geringen Anzahl an Parkinson-Patienten mit sensiblen Symptomen und dem fehlenden Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes in der QST liegt der Verdacht nahe, dass die ermittelte intraepidermale Nervenfaserreduktion der IPD-Patienten nicht stark genug ausgepr{\"a}gt ist, um eine signifikante Abweichung der QST-Ergebnisse zu verursachen. Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen der kumulativen Levodopa-Menge, den Vitaminen B12, Methylmalons{\"a}ure sowie Homocystein und dem Auftreten einer Nervenfaserverminderung nachgewiesen werden, was gegen eine iatrogene Beteiligung des peripheren Nervensystems als Nebenwirkung der Levodopa-Therapie spricht. Das idiopathische Parkinson-Syndrom geht mit einer Reduktion der kleinen Nervenfasern einher, welche vermutlich auf die Grunderkrankung selbst zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Die Untersuchung der Haut erscheint somit vielversprechend f{\"u}r die Erforschung der Pathogenese und f{\"u}r die Differentialdiagnostik des M. Parkinson.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Scheytt2013,
  author    = {Scheytt, Sarah},
  title     = {Quantifizierung von GAP 43 positiven intraepidermalen Nervenfasern bei Patienten mit Polyneuropathie und gesunden Kontrollen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-94782},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Polyneuropathien (PNP) sind mit einer Pr{\"a}valenz von bis zu 7\% in der Gesamtbev{\"o}lkerung eine h{\"a}ufige Diagnose. Bei der Ursachenabkl{\"a}rung der PNP hat sich in den letzten Jahren die immunhistochemische Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte aus Hautstanzbiopsien mittels einer axonalen PGP 9.5 F{\"a}rbung etabliert. Ein zus{\"a}tzlicher Marker ist GAP 43 - ein axonales Protein, das von regenerierenden Nervenfasern exprimiert wird. In der vorliegenden Studie wurde die Dichte von PGP 9.5 und GAP 43 positiven Nervenfasern anhand immunhistochemischer F{\"a}rbungen an Hautstanzbiopsien vom lateralen Unter- und Oberschenkel von Patienten mit PNP unterschiedlicher Genese und von gesunden Kontrollen quantifiziert. Wir konnten zeigen, dass PNP Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen deutlich weniger GAP 43 positive Nervenfasern in ihren Hautbiopsien aufweisen. Obwohl sich bei PNP Patienten absolut gesehen weniger GAP 43 positive Nervenfasern fanden, war der Anteil an GAP 43 positiven Nervenfasern im Vergleich zur Kontrollgruppe h{\"o}her, was mit einer gesteigerten regenerativen Aktivit{\"a}t in gesch{\"a}digten Nervenfasern zusammenh{\"a}ngen kann. In der Patienten- und Kontrollgruppe fanden sich mehr PGP 9.5 und GAP 43 positive Nervenfasern am Ober- als am Unterschenkel, was durch die grunds{\"a}tzlich dichtere Innervation proximaler Hautareale bedingt ist und bei PNP Patienten durch den im Krankheitsverslauf typischerweise l{\"a}ngenabh{\"a}ngigen Verlust der peripheren kutanen Innervation noch verst{\"a}rkt wird. Die Analyse potentieller Einflussfaktoren ergab beim Unterschenkel f{\"u}r beide F{\"a}rbungen eine negative Korrelation zwischen Alter und Nervenfaserdichte. Das Geschlecht und das Vorhandensein von Schmerzen hatten keinen Einfluss auf die Hautinnervation. Die Arbeit zeigt anhand des bisher gr{\"o}ßten Patienten- und Kontrollkollektivs, dass regenerierende intraepidermale Nervenfasern mittels einer Immunhistochemie f{\"u}r GAP 43 zuverl{\"a}ssig quantifizierbar sind. Bei k{\"u}nftigen longitudinalen Studien kann nun ein m{\"o}glicher Zusammenhang zwischen der Dichte GAP 43 positiver Nervenfasern und der Prognose bzw. dem Ansprechen auf Therapien untersucht werden.},
  subject      = {Polyneuropathie},
  language  = {de}
}