@phdthesis{Weber2011, author = {Weber, Conrad}, title = {Charakterisierung von Foamyvirus-Adenovirus-Hybridvektoren zur Gentherapie bei der Rheumatoiden Arthritis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70345}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, progressive und systemische Autoimmunerkrankung, in deren Zentrum das dauerhaft entz{\"u}ndete Synovialgewebe der Gelenke steht. Aufgrund vielf{\"a}ltiger Knochen- und Knorpel-destruierender Prozesse kommt es zu irreversiblen Funktionalit{\"a}tsverlusten der betroffenen Gelenke. Eine tragende Rolle bei der Auspr{\"a}gung der klinischen Manifestationen wird dabei der exzessiven Synthese des proinflammatorischen Cytokins IL-1 zugesprochen. Dessen Aktivit{\"a}t kann durch kompetitive Blockade des IL-1 Rezeptors Typ I mit dem nat{\"u}rlich vorkommenden, antiinflammatorischen IL-1 Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) inhibiert werden. Der Cytokin-blockierende Therapieansatz mit Anakinra, einem rekombinant hergestellten IL-1Ra, konnte die pharmakologischen Behandlungsm{\"o}glichkeiten der RA seit 2001 wesentlich erweitern. Gleichwohl erfordern die geringen Halbwertszeiten von IL-1Ra regelm{\"a}ßige subkutane Injektionen, um hinreichende therapeutische Wirkstoffspiegel im Patienten aufrecht zu erhalten. Vor diesem Hintergrund bieten somatische Gentherapiekonzepte eine vielversprechende Alternative zu den konventionellen Behandlungsstrategien bei der RA-Therapie. Ein IL-1Ra-Gentransfer ins Gelenk soll die persistierende, lokale, endogene Synthese des therapeutischen IL-1Ra-Proteins erm{\"o}glichen und l{\"a}sst in dieser Hinsicht eine nachhaltige Verbesserung der klinischen Symptomatik erwarten. In dieser Arbeit wurden daf{\"u}r gentherapeutische Foamyvirus-Adenovirus-Hybridvektoren (FAD) zur Expression des IL-1Ra entwickelt und die Funktionalit{\"a}t der Konstrukte evaluiert. Die Vektoren sollten die effizienten adenoviralen Transduktionsmechanismen mit dem Potential der foamyviralen somatischen Integration f{\"u}r einen direkten in vivo Gentransfer kombinieren. Das System besteht aus einem adenoviralen Hochkapazit{\"a}tsvektor vom Serotyp 5, der eine selbstinaktivierende PFV-Vektorkassette unter Kontrolle des Reversen Tetracyclin Transaktivator Systems (Tet-On) enth{\"a}lt. In FAD-transduzierten Zellen wurde die funktionelle Induzierbarkeit der PFV-Vektorexpression nachgewiesen und die Kinetik der PFV-Partikelfreisetzung charakterisiert. Nach Induktion der PFV-Vektorkassette konnte in FAD-transduzierten Zellen ein langfristig-stabiler IL-1Ra-Gentransfer gezeigt werden. Ferner konnten protektive Effekte eines FAD-vermittelten IL-1Ra-Gentransfers im Zellkulturmodell nachgewiesen werden. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten eine erfolgreiche Transduktion von Synovialzellen nach intraartikul{\"a}rer Applikation von FAD-Vektoren. Das Tetracyclin-regulierbare Hybridvektorsystem zur Expression des IL-1Ra, das in der vorliegenden Arbeit geschaffen wurde, k{\"o}nnte zuk{\"u}nftig die Basis f{\"u}r ein effektives Werkzeug zum intraartikul{\"a}ren Gentransfer in der klinischen Praxis bieten.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Heim2022, author = {Heim, Jana Severine Elisabeth}, title = {Charakterisierung von IL-9+ T-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit Rheumatoider Arthritis}, doi = {10.25972/OPUS-27052}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-270525}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Die Rheumatoide Arthritis ist eine chronische Autoimmunerkrankung, deren Pathogenese noch unvollst{\"a}ndig verstanden ist. Eine Dysbalance von pro- und antiinflammatorischen T-Helferzellen ist an der Entz{\"u}ndungsreaktion wesentlich beteiligt. Die Rolle von proinflammatorischen Th17-Zellen und regulatorischen Tregs ist bereits recht gut erforscht und bietet bereits erfolgreiche Therapieans{\"a}tze. Umstritten bleibt die Rolle der sogenannten Th9-Zellen, welche pro- und antiinflammatorische Wirkungen zu vereinen scheinen. Die vorliegende Untersuchung umfasst die Daten von 7 RA-Patientinnen und -Patienten und 10 gesunden Kontrollen. Nach Isolation von naiven CD4+ T-Zellen erfolgte eine durchflusszytometrische Ph{\"a}notypisierung der T-Zellen. Diese Ph{\"a}notypisierung zeigte keinen relevanten Unterschied zwischen Pat und HD. Im Anschluss an eine 3-t{\"a}gige Zellkultur von naiven und nicht naiven CD4+ T-Zellen unter Th9- und Th17-Stimulation erfolgte eine Auswertung mittels Durchflusszytometrie, RT-PCR und ELISA. Hierbei wurde eine sehr {\"a}hnliche Wirkung beider Stimuli auf die T-Zelldifferenzierung, die Zytokinproduktion und die Expression von Oberfl{\"a}chenmarkern beobachtet. Insbesondere die IL-9-Produktion wurde durch beide Stimuli signifikant induziert. Es scheint, dass IL-9-produzierende Zellen durch unterschiedliche Differenzierungswege induziert werden. Dies unterst{\"u}tzt die kontroverse Hypothese, dass Th9-Zellen keinen eigenst{\"a}ndigen T-Helferzellsubtyp darstellen. Im Vergleich zu den Pat in Remission war die induzierte Zytokinproduktion (IL-9, IL-17, IFNγ) bei den HD betont. Dies liegt vermutlich an unspezifischen Effekten durch die immunsuppressive Therapie. Bei den beiden Patientinnen und Patienten mit der h{\"o}chsten Krankheitsaktivit{\"a}t jedoch wurde die h{\"o}chste IL-9-Konzentration in den {\"U}berst{\"a}nden nach Stimulation festgestellt. Ein IL-9-Exzess bzw. eine IL-9-Blockade hatte keinen signifikanten Einfluss auf die T-Zelldifferenzierung, die Zytokinproduktion und die Expression der Oberfl{\"a}chenmarker und des Transkriptionsfaktors. Das Vorliegen eines relevanten IL-9-regulierenden, autokrinen Mechanismus ist daher unwahrscheinlich. Zusammenfassend ergeben sich Hinweise, dass es sich bei IL-9-produzierenden Zellen aufgrund der diversen Differenzierungswege nicht um einen eigenst{\"a}ndige T-Helferzellsubtyp handelt. Es ben{\"o}tigt einen sehr gut ausbalancierten Zytokincocktail und vermutlich eine l{\"a}ngere Kulturzeit, um tats{\"a}chlich Th9-Zellen zu polarisieren. Ob diese in vivo vorkommen und eine Rolle in der Pathogenese der RA spielen ist zum jetzigen Zeitpunkt ebenso unklar wie die Rolle des IL-9 in der Pathogenese der RA. Daher kommt IL-9 als therapeutisches Ziel nach jetziger Kenntnis nicht in Betracht.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Wingenfeld2001, author = {Wingenfeld, Bianca}, title = {Effekt der Radiosynoviorthese anhand klinischer, laborchemischer und bildgebender Parameter}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1182669}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2001}, abstract = {Ziel: Der Therapieerfolg der Radiosynoviorthese sollte bei rheumatoider Arthritis und anderen entz{\"u}ndlichen Gelenkerkrankungen anhand subjektiver, objektiver, so wie laborchemischer und bildgebender Parameter prospektiv beurteilt werden. Methode: Es wurden insgesamt 174 Gelenke bei 97 Patienten behandelt, wobei 55\% der Patienten an einer rheumatoiden Arthritis und 23\% an einer aktivierten Arthrose litten.Die Ver{\"a}nderungen 6 Monate nach einer Radiosynoviorthese wurden sowohl an subjektiven, wie auch an objektiven Parametern (Schmerz, Schwellung, Gelenk-beweglichkeit) evaluiert. Zus{\"a}tzlich wurden laborchemische Parameter (CRP, BSG), bildgebende Verfahren (Skelett-szintigraphie, MRT) und Einnahme von Medikamenten beurteilt. Eine weitere Befragung zum Wiederauftreten von Beschwerden (Rezidiv) erfolgte in Zeit-r{\"a}umen zwischen einem und drei Jahren nach der Radiosynoviorthese. Ergebnisse: Gute Erfolge in 60 bis 80\% der F{\"a}lle zeigten sich bei der klinischen Symptomatik, sowohl auf subjektiver, als auch auf objektiver Ebene, wobei sich in der Korrelationsanalyse niedrige Werte zwischen den subjektiven und objektiven Parametern ergeben hatten. Bei 55\% der Gelenke hatte sich die Schmerzintensit{\"a}t verringert, 23\% waren g{\"a}nzlich schmerzfrei. Die objektiv gemessene {\"A}nderung der Gelenkbeweglichkeit hatte bei 73\% eine Besserung ergeben, 12\% waren uneingeschr{\"a}nkt beweglich, bei 68\% war die Schwellung zur{\"u}ckgegangen. Die Radionuklidaufnahme in der Weichteilphase der Sklettszintigraphie verminderte sich bei 58\% der Gelenke, die Kernspin-tomographie ergab bei 44\% der Kniegelenke einen Entz{\"u}ndungsr{\"u}ckgang. Rezidive traten nach einem bis drei Jahren nur bei 15\% der Patienten auf.Die labor-chemischen Parameter sowie die Medikamenteneinnahme wurden durch die Radiosynoviorthese nicht beeinflusst. Schlussfolgerung: Die Radiosynoviorthese liefert auf subjektiver und objektiver Ebene gute Ergebnisse im Sinne einer Besserung. Sie ist dabei eine schonende Therapieform, die ohne Risiken einer Operation gleichzeitig an mehreren Gelenke vorgenommen und gegebenfalls wiederholt werden kann. Sie bietet damit somit eine gute Therapie-m{\"o}glichkeit im Rahmen der interdisziplin{\"a}ren Behandlungsformen dar.}, language = {de} } @phdthesis{Menche2021, author = {Menche, Marie}, title = {Einfluss von IL-1β sowie der Inhibierung von IL-1β bzw. seines Rezeptors auf regulatorische T-Helfer-Zellen gesunder Probandinnen, JIA- und RA-Patientinnen}, doi = {10.25972/OPUS-25137}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251375}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von IL-1β sowie der Inhibierung von Il-1β bzw. seines Rezeptors auf die regulatorischen T-Helfer-Zellen (Tregs) gesunder Probandinnen, JIA- und RA-Patientinnen untersucht. Der gr{\"o}ßte Einfluss von IL-1β zeigte sich bei den untersuchten Zellen der gesunden Probandinnen. Unter IL-1β Stimulation wurde der Treg-spezifische Transkriptionsfaktor FoxP3 signifikant vermindert von den regulatorischen T-Helfer-Zellen, den induzierten regulatorischen T-Helfer Zellen und den Nicht-Tregs der gesunden Probandinnen exprimiert. Ebenfalls zeigte sich ein nicht-signifikanter Trend f{\"u}r eine gesteigerte IL-17 Produktion unter IL-1β Stimulation bei den Tregs der gesunden Probandinnen, der JIA- und der RA-Patientinnen und bei den Nicht-Tregs der gesunden Probandinnen. Dies war bei der IL-1β Inhibierung bzw. der Inhibierung des IL-1 Rezeptors nicht zu beobachten.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{HannvonWeyhern2004, author = {Hann von Weyhern, Andreas}, title = {Ergebnisse der Schulterendoprothetik}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11373}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {An der Orthop{\"a}dischen Klinik K{\"o}nig-Ludwig-Haus wurden insgesamt 65 Patienten, bei denen im Zeitraum von Juni 1991 bis Oktober 2001 zusammen 33 Hemiprothesen und 41 Totalendoprothesen implantiert worden waren, im Durchschnitt 24,2 Monate postoperativ klinisch und radiologisch nachuntersucht. Das mittlere Lebensalter der Patienten, die wegen unterschiedlichen Indikationen und mit zwei verschiedenen Systemen (Aequalis und BIOMET) versorgt worden waren, lag zum Zeitpunkt der Operation bei 64,6 Jahren. Die Ergebnisse wurden anhand des Constant Scores erhoben (maximal 100 Punkte m{\"o}glich). Subjektiv waren 45\% (33 F{\"a}lle) der Patienten mit dem Ergebnis sehr zufrieden und 49\% (36 F{\"a}lle) zufrieden, wohingegen nur 3\% (2 F{\"a}lle) unzufrieden waren. Der Constant Score lag pr{\"a}operativ durchschnittlich bei 22,9 Punkten und konnte postoperativ auf 53,8 Punkte erh{\"o}ht werden. Innerhalb diesen Scores zeigte die Schmerzsymptomatik die deutlichste Besserung, wenngleich der aktive Bewegungsumfang und damit die Funktionalit{\"a}t der Schulter ebenso gesteigert werden konnte. Deutlich geringer fiel die Besserung der Kraft aus. Lockerungszeichen der Komponenten, im Sinne von Lyses{\"a}umen im R{\"o}ntgen, zeigten sich vor allem beim Glenoid (39\%), welche klinisch aber bedeutungslos blieben. In elf F{\"a}llen (15\%) kam es zu Komplikationen unterschiedlichen Ausmaßes,die drei Mal (4\%) einen Revisionseingriff n{\"o}tig werden ließen. Hinsichtlich der Indikationsstellung wurden die besten Endwerte des Constant Score bei den Patienten mit prim{\"a}ren Omarthrosen und avaskul{\"a}ren Nekrosen erzielt. Im Gegensatz hierzu schnitten die F{\"a}lle mit posttraumatischen Sch{\"a}den und Defektarthropathien am schlechtesten ab. Hemi- und Totalendoprothesen erzielten in unseren Untersuchungen {\"a}hnliche Ergebnisse, w{\"a}hrend die Aequalis- Prothese einen geringen Vorteil gegen{\"u}ber der BIOMET-Prothese zeigte.}, language = {de} } @article{GerlichAndreicaKueffneretal.2020, author = {Gerlich, C. and Andreica, I. and K{\"u}ffner, R. and Krause, D. and Lakomek, H. J. and Reusch, A. and Braun, J.}, title = {Evaluation einer Basisschulung f{\"u}r Patienten mit rheumatoider Arthritis}, series = {Zeitschrift f{\"u}r Rheumatologie}, volume = {79}, journal = {Zeitschrift f{\"u}r Rheumatologie}, doi = {10.1007/s00393-020-00769-4}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-280359}, pages = {737-748}, year = {2020}, abstract = {Hintergrund Ein neues Rahmenkonzept hat die flexible Ableitung und Nutzung von rheumatologischen Schulungsprogrammen f{\"u}r unterschiedliche Versorgungsbereiche erm{\"o}glicht. Auf dieser Grundlage wurde eine 5‑st{\"u}ndige Basisschulung f{\"u}r Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) entwickelt, es wurden rheumatologische Fach{\"a}rzte und Psychologen trainiert, und dann wurde die Wirksamkeit nach dem Wirkmodell der Patientenschulung evaluiert. Methoden Mit dem Studiendesign einer extern randomisierten Wartekontrollgruppenstudie mit 3 Messzeitpunkten wurde gepr{\"u}ft, wie sich die 5‑st{\"u}ndige Basisschulung auf das Erkrankungs- und Behandlungswissen sowie auf die Gesundheitskompetenz von RA-Patienten (n = 249) auswirkt. Weitere Fragen betrafen Einstellungsparameter, Kommunikationskompetenz, Erkrankungsauswirkungen und die Zufriedenheit mit der Schulung. Die Auswertungen erfolgten auf Intention-to-treat-Basis mit Kovarianzanalysen f{\"u}r die Hauptzielgr{\"o}ßen unter Ber{\"u}cksichtigung des Ausgangswertes. Ergebnisse Die Analysen zeigen, dass die Basisschulung RA wirksam ist. Noch 3 Monate nach der Schulung verf{\"u}gten die Schulungsteilnehmer {\"u}ber mehr Wissen und Gesundheitskompetenz als die Wartekontrollgruppe mit kleinem bis mittelgroßem Effekt (d = 0,37 bzw. 0,38). In den Nebenzielgr{\"o}ßen zeigten sich mit Ausnahme der Krankheitskommunikation keine weiteren Schulungseffekte. Diskussion Die Basisschulung bietet eine gute Grundlage, auf der weitere Interventionen zur Verbesserung von Einstellungs- und Erkrankungsparametern aufbauen k{\"o}nnen. Sie eignet sich damit als zentraler Baustein f{\"u}r die rheumatologische Versorgung auf verschiedenen Ebenen.}, language = {de} } @phdthesis{Armbruster2011, author = {Armbruster, Nicole}, title = {Gentherapie der Rheumatoiden Arthritis mit foamyviralen Vektoren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65330}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch anhaltende Gelenksentz{\"u}ndungen gekennzeichnet ist und mit einer fortschreitenden Degradierung des Knorpels und Knochen einhergeht. Ungef{\"a}hr 2 \% der erwachsenen Bev{\"o}lkerung weltweit sind betroffen und leiden unter erheblichen Gelenkschmerzen und Beeintr{\"a}chtigungen. Der intraartikul{\"a}re Transfer anti-entz{\"u}ndlicher Gene (z.B. des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten - IL1RA) zeigte signifikante Bedeutung in pr{\"a}klinischen und Phase-I klinischen Studien der RA Therapie. Die meisten dieser Studien verwendeten MLV-basierte orthoretrovirale Vektoren f{\"u}r eine stabile Transgenexpression, tragen aber das Risiko der Insertionsmutagenese. Wir haben foamyvirale Vektoren (FVV) etabliert, welche von apathogenen Elternviren abgeleitet sind und sich durch ein breites Wirtsspektrum und ein vorteilhaftes Integrationsmuster ins zellul{\"a}re Genom auszeichnen. In dieser Arbeit wurden IL1RA exprimierende prototypische foamyvirale Vektoren (PFV) generiert, deren chondroprotektives Potential in vitro und in einem indirekten Gentransferansatz in Kniegelenken von Wistar und athymischen Nacktratten in vivo evaluiert wurde. PFV Vektoren mit der kodierenden Sequenz f{\"u}r den humanen IL1RA, einer internen ribosomalen Eintrittsstelle (IRES) und EGFP wurden generiert und mit Verwendung eines Vier-Plasmidsystem, bestehend aus dem Vektorplasmid (IL1RA-IRES-EGFP) und den Expressionsplasmiden FV-gag, FV-pol und FV-env in 293T Zellen produziert. Ebenso wurden Kontrollvektoren welche nur EGFP exprimieren generiert. Transduktionsexperimente wurden mit prim{\"a}ren humanen mesenchymalen Stammzellen (MSZ) aus Knochenmarkaspiraten, der Tert-4 mesenchymalen Stammzelllinie, HT1080 Fibroblasten und prim{\"a}ren Ratten Synovialfibroblasten durchgef{\"u}hrt. Die Transgenexpression wurde mittels Fluoreszenzmikroskopie (EGFP), ELISA (IL1RA) und quantitativer Real-Time PCR (IL1RA) evaluiert. Die Funktionalit{\"a}t des IL1RA-Proteins wurde mit einem Prostaglandin E2 (PGE2) Assay gezeigt. Dazu wurden FV.IL1RA transduzierte Tert-4 Zellen und unbehandelte Zellen mit 10 ng/ml IL1 inkubiert. Als readout f{\"u}r die IL1-Stimulation dienten die PGE2 Mengen in den konditionierten Medien. Die Zellkultur{\"u}berst{\"a}nde wurden 48 h nach IL1-Gabe auf ihren PGE2 und IL1RA Gehalt hin untersucht. Die PGE2 Menge war dabei, im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen, in den FV.IL1RA transduzierten Zellen signifikant erniedrigt. Nach der Transplantation von foamyviral transduzierten Synovialfibroblasten in Kniegelenke von Wistar und athymischen Nacktratten, war die intraartikul{\"a}re (i.a.) Transgenexpression in den Wistar Ratten zun{\"a}chst hoch, fiel jedoch nach ungef{\"a}hr 3 Wochen ab. Im Gegensatz dazu war die foamyviral vermittelte IL1RA-Expression in den immundefizienten Ratten f{\"u}r 12 Wochen auf sehr hohen Leveln stabil. Ein Maximum wurde an Tag 10 nach i.a. Transplantation mit ca. 450 ng pro Gelenk erreicht. Untersuchungen zur Biodistribution zeigten keine extraartikul{\"a}re Transgenexpression in allen untersuchten Organen (Gehirn, Herz, Lunge, Leber, Niere, Milz, Gonaden und Serum). Diese Resultate, zusammen mit dem Ausbleiben von sekund{\"a}ren Erkrankungen, wie bspw. Tumoren, in allen behandelten Tieren, sprechen f{\"u}r die Sicherheit des Ansatzes. Die Arbeit zeigt, dass FVV verwendet werden k{\"o}nnen, um prim{\"a}re Synovialfibroblasten und MSZ effizient mit Markergenen und dem anti-entz{\"u}ndlichen IL1RA Transgen zu transduzieren. Die dabei erzielten Transgenlevel sind in der Lage, die Effekte von hochdosiertem IL1 zu blockieren. Die Ergebnisse sprechen daf{\"u}r, dass FVV sehr effiziente Werkzeuge f{\"u}r den ex vivo Gentransfer sind und unterstreichen ihr großes Potential f{\"u}r die Bereitstellung anti-entz{\"u}ndlicher Transgene in prim{\"a}ren Zellen und Geweben. Zuk{\"u}nftig soll diese Technologie in Tiermodellen der Arthritis angewendet werden. Das Fernziel der Arbeiten besteht in der Etablierung und Evaluierung eines Gentransfersystems, welches die in vivo Applikation am Menschen erlaubt.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Waetzig2010, author = {W{\"a}tzig, Christine}, title = {Klinische Ergebnisse der Schulterendoprothetik bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis im Vergleich zu Patienten mit degenerativ bedingter Omarthrose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47566}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Im Rahmen dieser retrospektiven Studie wurden 23 Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis, {\"u}berwiegend rheumatoide Arthritis und 22 Kontrollpersonen mit degenerativ bedingter Omarthrose, welchen zwischen 1993 und 2005 eine Schulterendoprothese unterschiedlichen Typs implantiert worden war, durchschnittlich 28 Monate postoperativ klinisch und radiologisch nachuntersucht. Das Alter zum Zeitpunkt der Operation betrug im Mittel 65 Jahre. Die Ergebnisse wurden anhand des Constant Score erhoben. Durch die Operation verbesserten die 23 Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis ihren Constant Score von durchschnittlich 21,7\% auf 79,9\%. Die Kontrollgruppe wies sowohl pr{\"a}operativ (28,7\%) als auch postoperativ (96,3\%) eine signifikant bessere Schulterfunktion auf. Innerhalb beider Kollektive waren ca. 95\% der Patienten mit dem Operationsergebnis sehr zufrieden bzw. zufrieden.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Junker2021, author = {Junker, Lara P{\"a}ldsom Rosemarie}, title = {Klonale T-LGL-Zellen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis}, doi = {10.25972/OPUS-23846}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-238462}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Die Rheumatoide Arthritis ist eine h{\"a}ufig auftretende, chronisch entz{\"u}ndliche Systemerkrankung und wird bei bis zu einem Drittel der Patienten mit einer T-LGL-Leuk{\"a}mie diagnostiziert. Wie h{\"a}ufig klonale T-LGL-Zellen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis auftreten, ist ungekl{\"a}rt. Ziel dieser Studie war es, die Oberfl{\"a}chenantigene der T-Lymphozyten in einem Patientenkollektiv mit Rheumatoider Arthritis zu bestimmen. Der Fokus lag dabei auf der Pr{\"a}valenz von klonalen T-LGL-Zellexpansionen und m{\"o}glichen Risikofaktoren. Hierf{\"u}r wurden zwischen November 2013 und August 2015 527 Patienten mit Rheumatoider Arthritis mittels Durchflusszytometrie untersucht. Zur Best{\"a}tigung der Klonalit{\"a}t erfolgte bei Patienten mit auff{\"a}lligem Immunph{\"a}notyp eine PCR (Polymerase-Kettenreaktion)-Analyse. Bei 19 Patienten konnte eine klonale T-LGL-Zellexpansion festgestellt werden, was einer Pr{\"a}valenz von 3,6\% entspricht. Das Auftreten von klonalen T-LGL-Zellen war mit einer TNFα-Inhibitoren-Therapie (p=0,01) und deren Dauer assoziiert (p=0,01). Ob die klonalen T-LGL-Zellen Ausdruck der Autoimmunerkrankung oder Vorl{\"a}uferzellen einer T-LGL-Leuk{\"a}mie sind, bleibt offen. Die Patienten werden mit einer klonalen T-LGL-Zellexpansion unklarer Signifikanz beschrieben.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Theiss2008, author = {Theiß, Regina}, title = {Modulation des genetischen Imprint der Immunglobulinrezeptoren durch passagere B- Zelldepletion mit anti-CD20 Antik{\"o}rpern bei Rheumatoider Arthritis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-33545}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Die zentrale Rolle von B- Zellen in der Pathogenese und Therapie von Autoimmunerkrankungen hat in den letzten Jahren zu unterschiedlichen therapeutischen Ans{\"a}tzen gef{\"u}hrt, B- Zellen direkt oder indirekt zu targetieren. Der bisher effektivste Ansatz stellt der monoklonale anti- CD20 Antik{\"o}rper Rituximab dar. Nach Gabe von Rituximab kommt es zu einer passageren, in der Regel sechs bis neun Monate anhaltenden peripheren B- Zelldepletion. Die anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion stellt zwar ein vielversprechendes Therapieverfahren in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis dar, derzeit ist noch wenig {\"u}ber das Regenerationsverhalten von B- Zellen nach Therapie mit Rituximab bekannt. Daher wurde in dieser Arbeit die B-Zellrepopulation insbesondere hinsichtlich der Modulation des Mutationsmusters des B- Zellrezeptors untersucht. Dazu wurde die VH4- Familie des Immunglobulinrezeptors- prospektiv vor und nach anti- CD20 vermittelter B- Zelldepletion analysiert. Bei drei Patienten (A-C) wurden die Ig-VH4 Gene aus genomischer DNA peripherer B- Zellen amplifiziert, subkloniert und sequenziert. Die Analyse erfolgte zu drei verschiedenen Zeitpunkten: Vor Therapie, in der fr{\"u}hen Regenerationsphase mit einem B- Zellanteil von 1\% bis 1,3\% im peripheren Blut und in der sp{\"a}ten Regenerationsphase, zwei bis drei Monate nach der fr{\"u}hen Regenerationsphase Mini Gene wie VH4-34 und VH4-39, die in Verbindung mit Autoimmunit{\"a}t stehen, waren vor Einleitung der Therapie relativ {\"u}berexprimiert. Die Behandlung mit Rituximab f{\"u}hrte bei allen drei Patienten zu einer Ver{\"a}nderung des Repertoires der regenerierenden B- Zellen mit einer reduzierten Benutzung der VH4-39 Gene, außerdem bei Patient A zus{\"a}tzlich der VH4-34 Gene. Tief greifende Ver{\"a}nderungen fanden sich w{\"a}hrend der fr{\"u}hen Regenerationsphase durch den Nachweis einer rezirkulierenden Population hochmutierter B- Zellen, die in einer durchgef{\"u}hrten Immunoph{\"a}notypisierung mit spezifischen Oberfl{\"a}chenmarkdern als Plasmazellen identifiziert wurden. Da Plasmazellen kein CD20 Molek{\"u}l exprimieren, werden sie durch eine anti-CD20 vermittelte Therapie nicht direkt eliminiert. Sie zirkulieren w{\"a}hrend der Phase der B- Zelldepletion aber auch nicht im peripheren Blut. Interessanterweise sind sie in der fr{\"u}hen Regenerationsphase in der Peripherie als erste mit hohem relativem Anteil nachweisbar. Daher wurde untersucht, ob auch Plasmazellen durch die Therapie moduliert werden, obwohl sie durch Rituximab nicht direkt targetiert werden. Hierf{\"u}r wurden die Sequenzen mit hochmutiertem Ig- Rezeptor (>9 Mutationen/Sequenz) im Verlauf einer detaillierten Analyse zugef{\"u}hrt. Dabei wurde insbesondere das Mutationsmuster in RGYW/WRCY Hotspot Motiven und in den CDR- Regionen untersucht. Die Analyse der Mutationsh{\"a}ufigkeit in RGYW/WRCY Hotspot Motiven erlaubt eine Absch{\"a}tzung, in wieweit die somatische Hypermutation der B- Zellen durch T- Zell abh{\"a}ngige Differenzierung erfolgte. Die als Plasmazellen identifizierten hochmutierten Sequenzen zeigten vor der Therapie Charakteristika einer aktiven Erkrankung mit einem verminderten Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dagegen zeigte sich in den rezirkulierenden Plasmazellen w{\"a}hrend der fr{\"u}hen Regenerationsphase ein zunehmendes Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dies spricht f{\"u}r einen Repertoire Shift zu mehr T- Zell abh{\"a}ngigen B- Zell Mutationen. Ein Zustand, wie er bei Gesunden beobachtet wird. Um die Hypothese einer Rituximab- induzierten Modulation des Plasmazellkompartimentes weiter zu untermauern, wurde der R/S Quotient, d.h. das Verh{\"a}ltnis von Silent zu Replacement Mutationen in den hypervariablen Regionen (CDRs) der hochmutierten Plasmazell-Ig Sequenzen bestimmt. Interessanterweise fanden sich in der Regenerationsphase signifikant erh{\"o}hte R/S Ratios in den rezirkulierenden Plasmazellen.. Die signifikante Zunahme an Replacement Mutationen in den CDR- Regionen, welche sich in einer Zunahme des R/S Verh{\"a}ltnisses wiederspiegelt, kann als Entwicklung des Ig- Repertoires durch positive Antigenselektion interpretiert werden und weist somit eine Rituximab- induzierte Ver{\"a}nderung auf, wie man sie sonst bei gesunden Individuen findet. Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die transiente anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion auch zu einer indirekten Modulation des Plasmazellkompartimentes f{\"u}hrt. Insbesondere werden postrekombinatorische Imprints des B- Zell Rezeptors, wie somatische Hypermutation und Antigen Selektion, ver{\"a}ndert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit f{\"u}r die Entstehung von Autoimmunit{\"a}t bei der Rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen. Zus{\"a}tzlich kann die Modulation des genetischen Imprints der Ig Rezeptoren bei der Rheumatoiden Arthritis eventuell als m{\"o}glicher Biomarker entwickelt werden, um ein Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen. Dies bedarf weiterer Untersuchungen, um tiefer greifende Einblicke in Prozesse zu erlangen, die durch zuk{\"u}nftige Therapien beeinflussbar werden.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} }