@phdthesis{Merker2019,
  author    = {Merker, Katharina},
  title     = {Analyse zur Kreuzreaktivit{\"a}t von CMV IE-1 VLEETSVML (316-324) spezifischen T-Zellen gegen h{\"a}matologische Neoplasien in gesunden Spendern},
  doi       = {10.25972/OPUS-17776},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-177766},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Fr{\"u}her bedeutete eine maligne h{\"a}matologische Erkrankung immer den sicheren Tod. Heutzutage haben viele Patienten mit einer entsprechenden Erkrankung eine realistische Chance auf ein Leben, dank der Stammzelltransplantation. Doch die Stammzelltransplantation birgt auch Risiken. Viele der Patienten k{\"a}mpfen mit der Graft-versus-Host Erkrankung. Bei dieser Erkrankung erkennen die {\"u}bertragenen Lymphozyten des Spenders das Gewebe des Empf{\"a}ngers als fremd und es kommt zur Abstoßung des transplantierten Organs bzw. zu Entz{\"u}ndungen und pathologischen Ver{\"a}nderungen an Haut, Leber und im Magen-Darm-Trakt. Die Spenderlymphozyten sind jedoch auch in der Lage, die noch verbliebenen malignen Tumorzellen des Empf{\"a}ngers zu erkennen und zu eliminieren. Dieser Effekt wird als Graft-versus-Leuk{\"a}mie Reaktion bezeichnet. Neben den Abstoßungsreaktionen spielen Infektionen nach einer Stammzelltransplantation eine große Rolle, da das Immunsystem supprimiert ist. Eine sehr h{\"a}ufige Infektionserkrankung bei stammzelltransplantierten Patienten ist die Cytomegalovirus Infektion. Die weltweite Durchseuchung bei gesunden Menschen liegt bei 40-90 \%. Auch wenn die CMV Infektion bei den meisten immunkompetenten Menschen asymptomatisch verl{\"a}uft, kann sie bei Patienten mit Immundefekten schwerwiegende Folgen haben. Neben den vielen negativen Folgen, die dieses Virus mit sich bringt, zeigen neuere Studien, dass stammzelltransplantierte Patienten mit einer Cytomegalovirus Reaktivierung eine l{\"a}ngere {\"U}berlebenszeit, aufgrund der Senkung der Rezidivrate, haben. Eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r diesen Effekt k{\"o}nnte eine virusinduzierte Graft-versus-Leuk{\"a}mie Reaktion sein, bei der die CMV-spezifischen Lymphozyten die Tumorantigene erkennen und eliminieren. In dieser Arbeit wurde die Kreuzreaktivit{\"a}t von den CMV IE-1 VLEETSVML spezifischen T-Zellen mit verschiedenen Tumor assoziierten Antigenen (PRAME, NY-ESO, bcl-2, Proteinase 3, MUC-1 und WT1) analysiert. Hierf{\"u}r wurden gesunde, CMV seropositive Spender herangezogen, die IE-1 VLEETSVML T-Zellen hatten, und mit dem IE-1-A2 VLEETSVML Peptid expandiert werden konnten. Nach Anreicherung der spezifischen Lymphozyten {\"u}ber mehrere Wochen, erfolgte ein Funktionalit{\"a}tstest, mit dem Nachweis von IFNγ und CD107a, als Zeichen der spezifischen Aktivierung der IE-1 VLEETSVML HLA-A*0201 T-Lymphozyten durch die Tumor assoziierten Antigene. Bei keinem der eingesetzten Tumor assoziierten Antigene fand eine Aktivierung des T-Zell-Rezeptors der CMV IE-1 spezifischen T-Lymphozyten statt.},
  subject      = {Kreuzreaktivit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pohlmann2015,
  author    = {Pohlmann, Sabrina},
  title     = {Analysen zur zellul{\"a}ren Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-130695},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {F{\"u}r viele h{\"a}matopoetische Erkrankungen, wie Lymphome oder Leuk{\"a}mien, stellt die allogene Stammzelltransplantation auch heute noch die einzige Heilungschance dar. Dabei ist der Wiederaufbau des Immunsystems nach der Transplantation von essentieller Bedeutung f{\"u}r das {\"U}berleben der Patienten. In dieser Arbeit wurden 27 Patienten nach allogener Stammzelltransplantation an vier definierten Messzeitpunkten (Tag 30, 60, 90 und 120 nach Transplantation) auf ihre Immunrekonstitution hin untersucht und die dabei erhobenen Daten auf gemeinsame Verl{\"a}ufe und eine m{\"o}gliche Korrelation zur Klinik der Patienten untersucht. Die Zellen wurden dabei anhand ihrer Oberfl{\"a}chenmarker gef{\"a}rbt und mittels Durchflusszytometrie gemessen. Um spezifische T-Zellen zu detektieren, wurden die Zellen zus{\"a}tzlich vor dem F{\"a}rben {\"u}ber Nacht mit spezifischen Peptiden stimuliert und dann ihre IFNgamma - Produktion gemessen. Zur Messung der Tregs wurde ein spezielles Kit zur F{\"a}rbung des Markers Foxp3 verwendet. Es zeigte sich dabei, dass die NK-Zellen die „erste Welle" der Immunrekonstitution darstellen, die T-Zellen erholen sich dagegen erst sp{\"a}ter als eine Art „zweite Welle". CD8+ zytotoxische T-Zellen sind bei den Patienten gegen{\"u}ber CD4+ T - Helferzellen {\"u}ber den gesamten Beobachtungszeitraum hinweg dominant, genau umgekehrt zu Gesunden. Die B-Zellen stellten konstant die niedrigste und sich am langsamsten regenerierende Population dar, bei kleineren untersuchten Zellpopulationen war kein einheitlicher Verlauf erkennbar. Diese Daten zeigen, dass das angeborene Immunsystem im Zeitraum nach Transplantation den Hauptschutz f{\"u}r die Patienten bietet, w{\"a}hrend sich das adaptive Immunsystem in seiner Gr{\"o}ße und Funktionsf{\"a}higkeit erst {\"u}ber eine sehr viel l{\"a}ngere Zeit hinweg erholt und erst sp{\"a}ter wieder die Hauptschutzfunktion f{\"u}r den Organismus {\"u}bernehmen kann. G{\"a}ngige Beschreibungen von T - Zellsubpopulationen, den central und effector memory T-Zellen nach Sallusto und Rezvani, die in der Literatur gleichbedeutend verwendet werden, lassen sich in einem Kollektiv mit stammzelltransplantierten Patienten nicht zur Deckung bringen. Bei der Rekonstitution von spezifischen T-Zellen konnten im Beobachtungszeitraum von 120 Tagen keine Antworten auf die Stimulation mit tumorspezifischen Peptiden gezeigt werden, eine Reaktion auf die Stimulation mit CMV - Peptiden war bei f{\"u}nf Patienten zu erkennen, wobei dies nur bei Patienten der Fall war, die einen CMV positiven Stammzellspender aufwiesen, was als Voraussetzung f{\"u}r eine schnelle CMV spezifische T-Zellimmunrekonstitution anzusehen ist. Deshalb sollte zuk{\"u}nftig noch st{\"a}rker auf die Auswahl der Stammzellspender bei der allogenen Stammzelltransplantation geachtet werden, um den Empf{\"a}ngern m{\"o}glichst optimale Voraussetzungen f{\"u}r eine schnelle T - Zellrekonstitution und so einen m{\"o}glichenen Schutz gegen eine CMV-Reaktivierung zu bieten. Bei der Rekonstitution der Tregs konnte in diesem Patientenkollektiv keine Korrelation zwischen ihrem Verlauf oder ihrer Anzahl und der Entwicklung einer GvHD oder Infektion gezeigt werden. Diese Tatsache deutet darauf hin, dass die bisher erhobenen Daten, die stets in Kollektiven mit engen Einschlusskriterien und oft {\"a}hnlichen Konstellationen was Spender und Empf{\"a}nger angeht, nicht auf alle Stammzelltransplantationspatienten und Spender {\"u}bertragbar sind. Es sollte daher zuk{\"u}nftig in gr{\"o}ßeren repr{\"a}sentativen Kollektiven eine erneute Untersuchung der regulatorischen T-Zellen erfolgen. Auch zuk{\"u}nftig wird die Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation Gegenstand vieler Studien bleiben, um so die Voraussetzungen f{\"u}r und das Outcome nach der Transplantation f{\"u}r die Patienten st{\"a}ndig zu verbessern. In der vorgelegten Arbeit konnte gezeigt werden, dass die bisher in der Literatur erhobenen Ergebnisse auf ein heterogenes Fremdspenderkollektiv ohne spezielle Einschlusskriterien, wie es also der Situation im klinischen Alltag am n{\"a}chsten kommt, nicht {\"u}bertragbar sind, sondern sich vielmehr wesentliche Unterschiede ergeben. Es sollte daher in zuk{\"u}nftigen Untersuchungen ein Augenmerk auf die Verwendung repr{\"a}sentativerer Kollektive f{\"u}r die klinische Realit{\"a}t geachtet werden.},
  subject      = {Stammzelltransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Umrath2013,
  author    = {Umrath, Veronika},
  title     = {Charakterisierung der Homing-Rezeptor-Expression nach allogener Stammzelltransplantation - neue Biomarker f{\"u}r eine akute Graft-versus-Host-Disease?},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-102191},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Homing- und Chemokin-Rezeptoren k{\"o}nnen wichtige Informationen liefern {\"u}ber Aktivierungsstand und Organspezifit{\"a}t der einzelnen Zelle, aber auch {\"u}ber Hom{\"o}ostase und Gleichgewicht von T-Zellen untereinander. Mittels FACS-Analyse konnte in murinen Transplantationsmodellen durch die Hochregulation einzelner Homing-Rezeptoren auf T-Zellen die Entwicklung einer aGvHD vorhergesagt werden. Ob sich ein solches diagnostisches Fenster auch beim Menschen darstellen k{\"o}nnte, sollte in einer klinischen Pilotstudie untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde der Expressionsverlauf von 19 verschiedenen Aktivierungsmarkern, Chemokin- und Homingrezeptoren auf T-Zell-Subpopulationen bei allogen transplantierten Patienten charakterisiert. Anschließend wurde versucht, eine Assoziation zwischen der H{\"o}he der jeweiligen Rezeptorexpression und der sp{\"a}teren Entwicklung einer akuten Graft-versus-Host-Disease herzustellen. Die Expression der meisten untersuchten Rezeptoren nahm im Zeitverlauf ab und war insgesamt nur schwach ausgepr{\"a}gt. Dabei zeigte sich insbesondere im fr{\"u}hen Verlauf nach SZT eine hohe relative Expression dieser Marker bei Patienten ohne aGvHD verglichen mit Patienten mit aGvHD im Verlauf. Insofern scheint eine hohe relative Expression dieser Rezeptoren kein Hinweis auf eine gesteigerte Alloreaktivit{\"a}t der jeweiligen T-Zellen zu sein. Gleichzeitig schien die absolute Anzahl an rezeptorpositiven Zellen eher positiv mit einer aGvHD korreliert zu sein. Die erh{\"o}hte Anzahl rezeptorpositiver Zellen errechnete sich allerdings aus der h{\"o}heren absoluten Anzahl aller T-Zellen bei Patienten mit aGvHD. Damit war diese nicht rezeptorspezifisch, so dass sich Rezeptoren vom Expressionstyp 1 nicht eignen, um in der klinischen Routine eine aGvHD vorherzusagen. Einige Rezeptoren waren auf T-Helfer-Zellen auf mittlerem Niveau konstant exprimiert. F{\"u}r manche von diesen zeigten sich unterschiedlich hohe relative Expressionsniveaus vor GvHD-Beginn bei Grad 2-4 verglichen mit Grad 1. Die absolute Anzahl rezeptorpositiver Zellen war bei allen Rezeptoren bei aGvHD Grad 2-4 h{\"o}her als bei Grad 1. Die Expression einiger Marker war auf T-Zellen ausgepr{\"a}gt, aber im Zeitverlauf fluktuierend. F{\"u}r die Expression von beta 7 integrin allein und auch f{\"u}r dessen Koexpression zusammen mit CD 49d alpha 4 deuteten sich bei Patienten mit aGvHD Grad 2-4 h{\"o}here relative und absolute Werte an als f{\"u}r Patienten mit aGvHD Grad 1. Die Expression der {\"u}brigen hoch exprimierten Rezeptoren schien nicht vom Ausmaß der sp{\"a}ter einsetzenden aGvHD beeinflusst zu werden. Ob durch FACS-Analyse der Rezeptoren CLA, CCR 4, CD 45RA und/oder alpha 4 beta 7 allein oder in Kombination tats{\"a}chlich die alloreaktiven T-Zellen der aGvHD charakterisiert und quantifiziert werden k{\"o}nnen, muss an einem gr{\"o}ßeren Patientenkollektiv untersucht werden. Da zum jetzigen Zeitpunkt der pr{\"a}diktive Wert dieser Marker weder postuliert noch ausgeschlossen werden kann, erscheint eine weitergehende Untersuchung sinnvoll.},
  subject      = {Graft-versus-host-disease},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bernhardt2012,
  author    = {Bernhardt, Marcel},
  title     = {Diagnostik der invasiven Aspergillose bei immunsupprimierten Patienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97386},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die invasive Aspergillose ist eine schwerwiegende opportunistische systemische Infektion bei immunsupprimierten Patienten. In dieser Arbeit wurden verschiedene PCR-Verfahren und ein ELISA-Verfahren zum Antigennachweis in Hinblick auf Sensitivit{\"a}t, Sensibilit{\"a}t und positiver bzw. negativer Vorhersagewahrscheinlichkeit verglichen. Die konventionelle 18S-PCR ist ein panfungales Assay und wegen zahlreicher falsch-positiver Ergebnisse nicht geeignet zur Fr{\"u}hdiagnose. Die ITS-PCR hat sich aufgrund guter Spezifit{\"a}t als vielversprechend erwiesen, muss aber noch mit gr{\"o}ßeren Fallzahlen evaluiert werden. Der Antigennachweis (Platelia, Fa. Bio-Rad) weist eine hohe Sensitivit{\"a}t und negativen pr{\"a}diktiven Wert auf. Als vielversprechend d{\"u}rfte zuk{\"u}nftig eine Kombination aus PCR und Antigennachweisverfahren gelten.},
  subject      = {Aspergillose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rasche2019,
  author    = {Rasche, Engelke Kristina},
  title     = {Einfluss der Zytokingenpolymorphismen bei allogen transplantierten Kindern auf das Vorliegen einer Graft-versus-Host-Disease},
  doi       = {10.25972/OPUS-17940},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-179401},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Arbeit wurden 72 p{\"a}diatrische Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhielten, auf die Spender- und Empf{\"a}nger-Zytokinpolymorphismen TNF-α, TGF-β1, IL-10, IL-6 und IFN-γ untersucht. Die Proben wurden mittels DNA-Extraktion, sequenzspezifischer PCR und Gelelektrophorese analysiert und auf deren Einfluss auf die Entstehung und den Verlauf maligner Erkrankungen sowie auf die Entstehung einer GvHD untersucht.},
  subject      = {allogeneic},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Beyerle2016,
  author    = {Beyerle, Dhyana},
  title     = {Etablierung einer PCR-Methode zur Chim{\"a}rismusdiagnostik},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146759},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Neben Infektionen und Graft-versus-Host-Reaktionen nach allogener Stammzelltransplantation, stellen das Rezidiv der Grunderkrankungen und die Transplantatabstoßung die schwerwiegendsten Probleme bei diesem Patientenklientel dar. Um jene fr{\"u}hzeitig zu erkennen, werden Chim{\"a}rismusanalysen eingesetzt, mit deren Hilfe das Auftauchen kleinster Mengen an Empf{\"a}ngerknochenmarkszellen im peripheren Blut nachgewiesen werden k{\"o}nnen. Hierf{\"u}r stehen verschiedene M{\"o}glichkeiten mit unterschiedlichen Sensitivit{\"a}ten und Anwendungsbereichen zur Verf{\"u}gung, wie die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), die Amplifikation von short tandem repeats (STR) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und die allelspezifische quantitative Real-time-PCR (qRT-PCR) mittels TaqMan, um die es in dieser Arbeit geht. Mit Hilfe von speziellen Zielsequenzen auf unterschiedlichen Allelen, die Alizadeh et al. 2002 ver{\"o}ffentlichten, kann in der qRT-PCR bereits eine von 1000 Zellen nachgewiesen werden und somit zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt ein m{\"o}gliches Rezidiv oder eine Abstoßung erkannt werden. In dieser Arbeit wurden f{\"u}r die beschriebenen Allele und das SRY-Gen Standardreihen mit unterschiedlichen Konzentrationsstufen erstellt, mit Hilfe derer man die Ergebnisse der PCR aus Patientenproben einordnen und den Chim{\"a}rismus berechnen konnte. Eine zus{\"a}tzliche Kalibrierung der Proben wurde mit Standardreihen vorbestimmter Konzentrationsstufen des Housekeeping-Gens HCK durchgef{\"u}hrt, das auch bei der Auswertung der Patientenproben zum Einsatz kam. Somit war es im Rahmen der Etablierung der PCR an der Uniklinik W{\"u}rzburg m{\"o}glich, in dieser Arbeit 395 Proben zu bestimmen, von denen 127 Proben von 26 Patienten ausgewertet und mit extern ermittelten STR-PCR-Ergebnissen verglichen werden konnten. Die hieraus gewonnenen Daten wurden mit den von Alizadehet al.[59] ver{\"o}ffentlichten Daten verglichen bez{\"u}glich der Anwendbarkeit der allelspezifischen PCR auf das Patientenkollektiv der Uniklinik W{\"u}rzburg und der Auswertung ihrer Sensitivit{\"a}t sowie klinischen Verwendbarkeit. 50 Um die ermittelten Chim{\"a}rismen in einen klinischen Zusammenhang zu stellen, erfolgte die Zuordnung zu vier Gruppen mit verschiedenen Prozentspannen, bei denen unterschiedliche Szenarien in der klinischen Bewertung durchgespielt wurden. Die Schw{\"a}chen der etablierten PCR bestanden vor allem darin, dass 12,5\% der Proben dieser Methode nicht zug{\"a}nglich waren und angenommen werden muss, dass der Assay z.T. zu sensitiv war. Gerade in einem Bereich von > 5\%igen Chim{\"a}rismen stimmten die erhobenen Daten nicht mehr mit den Kontrollen {\"u}berein, sondern gaben m{\"o}glicherweise falsch hohe Chim{\"a}rismen an. Fehlende prospektive Daten machten es nicht m{\"o}glich, in der Arbeit unstimmige Werte durch Beobachtung des weiteren klinischen Verlaufs auf ihre Richtigkeit zu pr{\"u}fen. F{\"u}r die weitere Bewertung des Assays w{\"a}re es wichtig, dies in zuk{\"u}nftige Untersuchungen mit einzubeziehen.},
  subject      = {Polymerase-Kettenreaktion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoefling2007,
  author    = {H{\"o}fling, Christine},
  title     = {Gentherapie bei Fanconi An{\"a}mie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26363},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Unter Fanconi An{\"a}mie versteht man eine rezessiv vererbbare Multisystem-Erkrankung, die einhergeht mit erh{\"o}hter spontaner Chromosomenbr{\"u}chigkeit, sowie erh{\"o}hter Anf{\"a}lligkeit f{\"u}r toxische Substanzen, wie Mitomycin C (MMC) oder Diepoxybutan (DEB).Gentherapeutische Versuche scheitern bei FA letztlich daran, dass bei fortgeschrittener aplastischer An{\"a}mie (= Knochenmarkversagen) die Gewinnung der zur erfolgreichen Transduktion erforderlichen Mengen an CD34 positiven Stamm-Blutzellen schwierig bis unm{\"o}glich ist. Die Fortschritte bei den Fremdspender-Transplantationen lassen erwarten, dass zuk{\"u}nftig nahezu alle FA-Patienten mit dieser Therapieform mit guten Erfolgsaussichten behandelt werden k{\"o}nnen. Insofern ist auch zu erwarten, dass die Option einer somatischen Gentherapie - trotz vielversprechenden Ergebnissen - zuk{\"u}nftig wieder an Bedeutung verlieren wird.},
  subject      = {Gentherapie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Krauss2015,
  author    = {Krauß, Daniela},
  title     = {Identifizierung von Risikofaktoren f{\"u}r die Invasive Aspergillose bei immunsupprimierten Patienten nach haploidenter Stammzelltransplantation im Vergleich zu einer Kontrollgruppe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120833},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Die Studie befasst sich mit der Untersuchung verschiedener Risikofaktoren auf ihren Zusammenhang mit der Entstehung der Invasiven Aspergillose bei Patienten nach HSCT. Diese Faktoren sind: Verabreichen einer GvHD-Prophylaxe, Gabe einer An-timykotischen Prophylaxe, bereits bestehende Vorerkrankungen, das noch nicht voll-st{\"a}ndig wiederhergestellte h{\"a}matologische System und die Durchf{\"u}hrung der Stamm-zelltransplantation mit einer haploidenten Spende. Die Daten von 72 Patienten wurden retrospektiv aus den Krankenakten erfasst. 33 von ihnen hatten eine haploidente Stammzellspende empfangen, bei der also nur die H{\"a}lfte der HLA-Merkmale mit denen des Empf{\"a}ngers {\"u}bereinstimmten. Die anderen 39 Pati-enten erhielten eine identische Spende von einem Geschwister, bei der demzufolge die HLA-Merkmale mit denen des Empf{\"a}ngers komplett {\"u}bereinstimmten. Mit Hilfe dieser Daten wurde die Verabreichung von Prophylaxen nachvollzogen, die Vorerkrankungen erfasst und kategorisiert, Zellzahlen und andere Blutwerte zu bestimmten Tagen zu-sammengetragen und notiert, ob die Diagnose IA nach den neuen EORTC Kriterien vorlag. Im Anschluss f{\"u}hrte man verschiedene statistische Testverfahren zum Nachweis eines signifikanten Zusammenhangs mit der Entstehung der IA durch. In der vorliegenden Arbeit konnte zwar nicht nachgewiesen werden, dass ein Zusam-menhang zwischen der Gabe der GvHD-Prophylaxe und der Entstehung der IA besteht, allerdings bleibt die Vermutung weiterhin bestehen und sollte durch k{\"u}nftige Studien untermauert werden. Gleiches gilt f{\"u}r die Antimykotische Prophylaxe, die Vorerkran-kungen und die haploidente allogene Stammzellspende. Auch der Einfluss der Wieder-herstellung des h{\"a}matologischen Systems auf die Entstehung der IA brachte -entgegen der Erwartungen- kein eindeutig signifikantes Ergebnis, mit Ausnahme einiger verein-zelter Werte bei verschiedenen Zellarten. Es bietet sich folglich auch hierbei ein m{\"o}gli-cher Ansatz f{\"u}r k{\"u}nftige Studien. Es gingen jedoch auch signifikante Ergebnisse aus der vorliegenden Untersuchung hervor. So konnte gezeigt werden, dass es einen Zusam-menhang zwischen der Wiederherstellung des h{\"a}matologischen Systems (in Bezug auf die Thrombozyten) und der Art der Spende gibt. Letztlich sollte dies aber durch detail-lierte Untersuchungen untermauert werden.},
  subject      = {Stammzelltransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hierlmeier2020,
  author    = {Hierlmeier, Sophie Anna},
  title     = {Komplikationen und Langzeitfolgen nach h{\"a}matopoetischer Stammzelltransplantation in der P{\"a}diatrie},
  doi       = {10.25972/OPUS-20680},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-206803},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die allogene und autologe HSCT hat sich in den letzten 50 Jahren zu einer effektiven Therapiemethode f{\"u}r verschiedene maligne und nicht- maligne Erkrankungen entwickelt. Aufgrund der intensiven Therapieform ist die Behandlung mit Stammzellen mit einem hohen Risiko behaftet Komplikationen w{\"a}hren der Therapiedauer selbst aber auch sp{\"a}tere Langzeitkomplikationen zu erleiden. Eine ausschließlich nach der {\"U}bertragung allogener Fremdzellen auftretende Komplikation ist die akute oder chronische GvHD. In vorliegender Analyse werden aufgetretene Komplikationen und Langzeitfolgen, sowie m{\"o}gliche Risikofaktoren f{\"u}r die Entstehung dargestellt. Untersuchte Patientengruppe besteht aus 229 p{\"a}diatrischen Patienten, die sich im Zeitraum vom 01.01.2005 - 31.12.2015 an der Universit{\"a}ts- Kinderklinik W{\"u}rzburg einer allogenen oder autologen HSCT unterzogen haben. Es wurden deskriptive und statistische Analysen in Bezug auf Patientencharakteristika, Stammzellcharakteristika sowie im Besonderen aufgetretene Komplikationen und Langzeitfolgen im Gesamtkollektiv sowie getrennt nach allogener und autologer HSCT und in Bezug auf die einzelnen Diagnosegruppen hin untersucht. Die Ergebnisse zwischen den Subgruppen wurden miteinander verglichen, um Risikofaktoren f{\"u}r das Auftreten von Komplikation und Langzeitfolgen in unserem Kollektiv zu ergr{\"u}nden. Bei 74,2\% aller Patienten traten Komplikationen oder Langzeitfolgen auf. In Bezug auf die Transplantationsform allogen vs. autolog wurde ein signifikant h{\"o}heres Risiko f{\"u}r Patienten nach allogener HSCT festgestellt. 77,0\% (n=126) nach alloHSCT, sowie 53,4\% (n=103) nach autoHSCT zeigten Komplikationen / Langzeitfolgen nach Stammzelltransplantation. Speziell in den Kategorien passagere (p=<.001) / chronische (p=.009) Infektionen, passagere respiratorische Insuffizienz (p=.005), therapiepflichtige Hyper/ - Hypotonien (p=<.001), Thrombosen/Embolien (p=.002), sowie pathologische Werte in nachfolgend durchgef{\"u}hrten Lungenfunktionstests (p=.043) haben alloHSCT- Patienten ein erh{\"o}htes Risiko. Im Gegensatz zu den Komplikationen zeigen alloHSCT-Patienten jedoch h{\"o}here Zahlen der Patienten in Remission. 58,7\% nach allogener Stammzell{\"u}bertragung und 44,7\% nach autologer HSCT zeigten sich am Ende des Beobachtungszeitraumes in Remission. In Bezug zu den Diagnosegruppen der Grunderkrankung zeigen Leuk{\"a}miepatienten mit 77,9\% innerhalb dieser Gruppe das h{\"o}chste Risiko f{\"u}r Komplikationen und Langzeitfolgen nach HSCT. Als eine der schwerwiegendsten Komplikationen gilt GvHD. Risikofaktoren konnten hinsichtlich der HLA-Kompatibilit{\"a}t, dem Verwandtschaftsgrad des Spenders sowie durchgef{\"u}hrter Graftmanipulation detektiert werden. 57,3\% der Patienten mit aGvHD, und 67,9\% mit cGvHD erhielten Zellen von nicht verwandten Fremdspendern. Die Transplantate wurden in 69,0\% mit nachfolgender akuten GvHD und in 82,1\% mit chronischer GvHD vor {\"U}bertragung nicht bearbeitet (selektioniert / depletiert). Nach Datenanalyse zeigten signifikante Unterschiede zwischen den Transplantationsgruppen sowie auch zwischen den Diagnosegruppen. Risikofaktoren f{\"u}r sind einerseits die Art der Transplantation, verabreichte Medikamente in der Vortherapie sowie im Rahmen der Konditionierung, Bestrahlungen, Geschlecht und das Alter zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation spielen signifikante Rollen in der Entstehung von nachfolgenden Komplikationen und irreversiblen Organdysfunktionen.},
  subject      = {Stammzelltransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hassler2023,
  author    = {Haßler, Markus Sebastian},
  title     = {NFATc3 in der akuten GvHD},
  doi       = {10.25972/OPUS-32368},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323681},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Bei Leuk{\"a}mien, Lymphomen und dem Multiplen Myelom stellt die allogene h{\"a}matopoetische Stammzelltransplantation (allo-HCT) oft die letzte kurative Therapieoption dar. Spender-T-Zellen (v.a. CD8+-T-Zellen), die im Transplantat enthalten sind, erkennen nach Chemo-/Strahlentherapie verbliebene Reste des entarteten Empf{\"a}ngergewebes, eradizieren dieses und verhindern somit ein Tumorrezidiv (Graft-versus-Leuk{\"a}mie Reaktion/GvL). H{\"a}ufig attackieren Spender-T-Zellen (v.a. CD4+-Th1-Zellen) aber auch nicht-malignes Gewebe (z.B. Haut, Leber und Darm), was bis zum Tod des Patienten f{\"u}hren kann (Graft-versus-Host Disease/GvHD). Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus, die oft schon prophylaktisch verabreicht werden, verhindern {\"u}ber eine unselektive Inhibition aller Mitglieder der NFAT-Transkriptionsfaktorfamilie (Nuclear factor of activated T-cells) die Aktivierung der Spender-T-Zellen. Es folgt eine klinische Besserung der GvHD-Symptomatik, w{\"a}hrend jedoch der GvL-Effekt ebenfalls supprimiert wird. Bisherige Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe am Mausmodell hatten gezeigt, dass die selektive Inhibition eines NFAT-Familienmitgliedes (NFATc1 oder NFATc2) in den Donor-T-Zellen zu einer signifikanten Besserung der aGvHD bei jedoch erhaltener GvL f{\"u}hrt. Es wurde nun der Einfluss des dritten, in Lymphozyten exprimierten NFAT-Mitglieds NFATc3 im Kontext der aGvHD untersucht. Zur Basisanalyse der neu kreierten Nfatc3fl/fl.Cd4cre- und Nfatc1fl/fl.Nfatc3fl/fl.Cd4cre-Mauslinien erfolgten durchflusszytometrische und Western-Blot-Analysen. Anschließend wurden In-vivo-Untersuchungen unter Verwendung eines etablierten major-mismatch-aGvHD-Modells (H-2b→H-2d) durchgef{\"u}hrt. Es konnte gezeigt werden, dass durch eine NFATc3- (+/- NFATc1-) Defizienz direkt ex vivo die CD4+/CD8+-Ratio durch Abnahme der CD4+- hin zu den CD8+-T-Zellen verschoben wird. Auch zeigte sich in den entsprechenden Genotypen eine Abnahme der naiven- und daf{\"u}r vice versa eine Zunahme der Effektor-T-Zellen. In den wiederholt durchgef{\"u}hrten aGvHD-Versuchen zeigte sich in vivo als Korrelat der (ebenfalls erneut nachgewiesenen) Abnahme des CD4+/CD8+-Quotienten in den Zielorganen eine geringere Expansion der NFAT-defizienten als der wildtypischen T-Zellen. Leider spiegelte sich dies nicht in dem clinical score zur Quantifizierung der aGvHD-Symptomatik wider. Auch das K{\"o}rpergewicht der Versuchsgruppe nahm rapide ab. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r ist - als Korrelat zur direkt ex vivo nachgewiesenen Aktivierungsneigung - ein vermehrter Th1-Shift der NFATc3 (+/-NFATc1-) defizienten T-Zellen. Eine Inhibierung von NFATc3 - im Gegensatz zu NFATc1 und NFATc2 - ist demzufolge kein sinnvoller Ansatzpunkt f{\"u}r eine m{\"o}gliche, zielgerichtetere aGvHD-Therapie. Der positive Effekt der reduzierten Proliferationsneigung der NFATc3-defizienten Lymphozyten wird durch deren vermehrte Aktivierungsneigung mit erh{\"o}hter Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen zunichte gemacht.},
  subject      = {Transplantat-Wirt-Reaktion},
  language  = {de}
}