@phdthesis{Lausenmeyer2015, author = {Lausenmeyer, Eva Maria}, title = {Einfluss von Fractalkin und mfg-e8 auf die Thrombozytenaktivierung und ihre Interaktion mit pharmakologischen Thrombozytenaggregationshemmern}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134469}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die genauen Mechanismen der fr{\"u}hen Atheroskleroseentstehung sind Thema intensiver Forschungsarbeit. Hierbei hat sich in den letzten Jahren eine zunehmend wichtige Rolle f{\"u}r Thrombozyten herauskristallisiert. Sie spielen nicht nur in der H{\"a}mostase, sondern auch bei immunologischen und entz{\"u}ndlichen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Aktivierte Blutpl{\"a}ttchen interagieren auf vielf{\"a}ltige Weise mit unterschiedlichen Zellen ihrer Umgebung - Endothelzellen, glatten Muskelzellen oder Leukozyten - wodurch es auf beiden Seiten zur Freisetzung von Botenstoffen und nachfolgend zur Aktivierung diverser Signalwege kommt. Auf der Thrombozytenoberfl{\"a}che finden sich u.a. Rezeptoren f{\"u}r das Chemokin Fractalkin (CX3CL1). Dieses wurde bereits mit Thrombozytenaktivierung und Leukozytenadh{\"a}sion am Endothel in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass der thrombozyt{\"a}re ADP-Rezeptor P2Y12 und der Rezeptor f{\"u}r Fractalkin, CX3CR1, eine {\"a}hnliche intrazellul{\"a}re G-Protein-Kopplung und Signalkaskade aufweisen, die in der Aktivierung der PI3K m{\"u}ndet. Der Effekt ist unabh{\"a}ngig von einer ADP-Zugabe und wird {\"u}ber G vermittelt, so dass hier{\"u}ber eine Blockung des P2Y12-Rezeptors durch z.B. Clopidogrel umgangen werden k{\"o}nnte. Des Weiteren ist bekannt, dass Fractalkin die Expression des Glykoproteins mfg-e8 beeinflusst. Inwiefern mfg-e8 einen Einfluss auf Thrombozyten hat, ist bislang nur unzureichend erforscht. In der vorliegenden Arbeit konnte eine proaktivierende Wirkung von mfg-e8 auf Thrombozyten nachgewiesen werden: Sowohl im Western blot (Aktivierung der PI3K) wie auch durchflusszytometrisch (Aktivierung des GPIIb/IIIa). Unter arteriellen Flussbedingungen schw{\"a}chte mfg-e8 die Bindung von Thrombozyten an Fibrinogen-beschichtete Oberfl{\"a}chen ab. Welche Rezeptoren an dieser Interaktion beteiligt sind, ist derzeit nicht gekl{\"a}rt. Sowohl mfg-e8 als auch Fractalkin stellen interessante, thrombozytenaktivierenden Substanzen dar, deren Einfluss aufeinander und auf das Gef{\"a}ßsystem weiterf{\"u}hrender Untersuchung bedarf.}, subject = {Thrombozytenaggregationshemmung}, language = {de} } @phdthesis{Hittler2013, author = {Hittler, Friederike Hel{\´e}ne}, title = {Chemokinrezeptorexpression auf humanen Monozyten vor und nach perkutaner Koronarangiographie mit Stentimplantation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-107731}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Die Koronare Herzkrankheit (KHK) z{\"a}hlt zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen in Deutschland und weltweit. Die Atherosklerose der Herzkranzgef{\"a}ße gilt als pathophysiologisches Korrelat der KHK. Die manifeste KHK geht mit Myokardhypoxie einher, persistierende Myokardhypoxie resultiert im Myokardinfarkt. Atherosklerose ist ein multifaktorieller, sich selbst verst{\"a}rkender Inflammationsprozess, an dem multiple Zellen und Molek{\"u}le beteiligt sind. Hierzu z{\"a}hlen zum Beispiel das monozyt{\"a}r-phagozyt{\"a}re System (MPS) und Chemokine sowie Chemokinrezeptoren. Auch im Regenerationsprozess nach Myokardinfarkt spielt die MPS-Chemokinrezeptor-Interaktion eine bedeutsame Rolle. Die perkutane Koronarintervention mit Stentimplantation (PCI) hat sich als geeignete Behandlungsm{\"o}glichkeit der manifesten KHK etabliert. H{\"a}ufigste Komplikationsfolge der Implantation von Bare-Metal-Stents stellt die In-Stent-Restenose aufgrund einer {\"u}berschießenden Inflammationsreaktion dar. Konsekutiv entwickelte Drug-Eluting-Stents sondern Immunmodulatoren zu Eind{\"a}mmung der Inflammationsreaktion ab. Dadurch kommt es auch zu Eind{\"a}mmung der gewollten Reendothelialisierung des Stents mit Zunahme gef{\"u}rchteter Stent-Thrombosen. Ideal w{\"a}re demnach eine selektivere Hemmung der Inflammationsreaktion, die die gew{\"u}nschte Reendothelialisierung nicht beeintr{\"a}chtigt. Hierzu m{\"u}ssen die molekularbiologischen Zusammenh{\"a}nge am Gef{\"a}ßbett nach Stenting beleuchtet werden. In der vorliegenden Arbeit wurde das Expressionsverhalten der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 auf Monozyten vor und nach PCI im humanen Modell untersucht, alle untersuchten Probanden litten an Atherosklerose, circa die H{\"a}lfte hatte bereits vormalig einen Myokardinfarkt erlitten. 24 Stunden nach Stenting zeigte sich eine signifikant geringere CXCR4-Expression und Positivit{\"a}t auf Monozyten der Gesamtpopulation. Dies ist vermutlich Korrelat einer Achsenaktivierung mittels CXCR4-typischer Rezeptorinternalisierung und mittels Abwanderung CXCR4-positiver Monozyten ins Gef{\"a}ßbett und spricht f{\"u}r eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion nach PCI. Patienten, die bereits einen Myokardinfarkt erlitten hatten, konnten eine signifikant niedrigere CXCR4-Expression auf Monozyten aufweisen als die Vergleichsgruppe. Weiterhin zeigten Patienten mit pectangin{\"o}sen Beschwerden einen signifikant h{\"o}heren Rezeptorverlust an der Oberfl{\"a}che der Monozyten nach Stenting. Dies deutet auf eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion bei Myokardhypoxie hin und liefert einen Einblick in das komplexe Geschehen der Infarktheilung und Hypoxiekompensation. Hypothetisch denkbar w{\"a}re eine protektive Rolle der CXCR4-Achse nach Isch{\"a}mie, mit Hypoxie-vermittelter Pr{\"a}konditionierung humaner Monozyten nach stattgehabtem Myokardinfarkt und konsekutiv basal gesteigerter CXCR4-Expression, die nach erneutem Hypoxie-Ereignis einen schnelleren Zugriff auf CXCR4-vermittelte, protektive Signalwege erlauben k{\"o}nnte. Patienten, die sich bereits vormals einem Stenting unterzogen hatten, konnten eine signifikant niedrigere CX3CR1-Expression auf Monozyten aufweisen. Dies steht in Kongruenz mit Ergebnissen von Tierstudien, die eine grundlegende Rolle von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment nach Gef{\"a}ßverletzung beschrieben hatten. F{\"u}r CCR2 ergaben sich keine relevanten Ergebnisse. Die Rolle der Interaktion der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 mit humanen Monozyten in Neointimagenese, Atherosklerose und Myokardheilung nach Infarkt ist nicht eindeutig beschrieben und wird zum Teil kontrovers diskutiert. Unsere Studie liefert interessante neue Erkenntnisse bez{\"u}glich der Beteiligung der untersuchten Rezeptoren und dem MPS bei den beschriebenen pathogenetischen Prozessen. Die erstmalig beschriebene CXCR4-MPS-Interaktion nach Stenting sowie die Hinweise auf eine Beteiligung von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment der humanen Neointimagenese liefern einen interessanten Anhaltspunkt f{\"u}r die Entwicklung neuer, selektiver Antagonisten im Kampf gegen die In-Stent-Restenose.}, subject = {Monozyten}, language = {de} }