@phdthesis{Ruschil2014,
  author    = {Ruschil, Christoph},
  title     = {Der Einfluss von Autoantik{\"o}rpern gegen Aquaporin 4 bei der Pathogenese der Neuromyelitis optica},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-105787},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Neuromyelitis optica (NMO) ist eine schwerwiegende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, deren pathogene Ursache in Zusammenhang mit Autoantik{\"o}rpern gegen Aquaporin 4 (AQP4) steht. In einem intrathekalen Passiv-Transfermodell der Ratte wurden die Auswirkungen von NMO-Immunglobulin (IgG) aus Plasmapheresematerial und rekombinanten Antik{\"o}rpern gegen AQP4 sowie der Effekt von additiver Applikation von humanem Komplement untersucht. NMO-IgG, rekombinante Antik{\"o}rper und modifizierte Antik{\"o}rper ohne F{\"a}higkeit zur Aktivierung der Komplementkaskade waren bei repetitiver Applikation in der Lage, auch ohne additives humanes Komplement NMO-{\"a}hnliche progrediente motorische Symptome zu induzieren. Durch Ko-Injektion von humanem Komplement konnte keine signifikante Exazerbation der Pathologie bewirkt werden. MRT-Studien zeigten lokale Schrankenst{\"o}rungen am Ort der h{\"o}chsten Antik{\"o}rperkonzentration. In histologischen Aufarbeitungen von R{\"u}ckenmarksschnitten zeigten sich lokale Deposition an humanem IgG, ein dazu korrelierender Verlust an AQP4 sowie eine dar{\"u}ber hinausgehende Reduktion des Glutamattransporters EAAT2, w{\"a}hrend GFAP-reaktive Astrozyten tendenziell hypertroph und vermehrt waren. Auch bei additiver Applikation von humanem Komplement wiesen die L{\"a}sionsareale im Gegensatz zu histopathologischen Befunden bei NMO-Patienten und anderen Tiermodellen nur eine geringe Ablagerung von aktivem Komplement und wenig Infiltration durch ED1-positive Makrophagen auf. Da in einem Kontrollexperiment mit intrazerebraler intraparenchymaler Applikation von NMO-IgG die beschriebene additive Zytotoxizit{\"a}t von humanem Komplement reproduziert werden konnte, erscheint die Verwendbarkeit des intrathkalen Modells zur Evaluation der Wirkung von humanem Komplement bei Autoimmunerkrankungen mit intraspinalen Zielepitopen nicht geeignet. Die Ergebnisse lassen sich als Komplement-unabh{\"a}ngige intrinsische Wirkungen von Antik{\"o}rpern gegen AQP4 deuten, die in einer Reduktion der Oberfl{\"a}chenexpresseion von AQP4 und EAAT2 resultieren und zu einer progredienten Myelopathie f{\"u}hren. Neben der bekannten Antik{\"o}rper-induzierten Komplement-abh{\"a}ngigen Zytotoxizit{\"a}t k{\"o}nnten diese Effekte einen bislang nicht beschriebenen zus{\"a}tzlichen Pathomechanismus bei der NMO darstellen.},
  subject      = {Autoantik{\"o}rper},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schenk2010,
  author    = {Schenk, Andreas},
  title     = {Die Rolle des Komplementfaktors C3 in der chronischen Herzinsuffizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52519},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Vergangene Studien zeigten, dass das Komplementsystem bei myokardialer Isch{\"a}mie und Reperfusion einen negativen Einfluss auf den Reperfusionsschaden hat. Der Einfluss des Komplementsystems auf die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist allerdings bislang nicht untersucht. Diese Arbeit untersuchte deshalb in einem C3-Knockout(KO)-Modell pathophysiologische Auswirkungen des Komplementfaktors C3 auf die chronische Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp- und C3-KO-M{\"a}usen wurden durch permanente Ligatur der linken Kranzarterie große Myokardinfarkte erzeugt, ein Modell f{\"u}r die Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp-Tieren wurde immunhistochemisch belegt, dass C3 im Myokard bis 8 Wochen nach Infarkt aktiviert wird. Die {\"U}berlebenszeit zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Bei der C3-defizienten Gruppe entwickelte sich bis Tag 21 nach Infarkt echokardiographisch eine geringere linksventrikul{\"a}re Dilatation. Im TUNEL-Assay war der Anteil apoptotischer Zellen 3 Tage nach Infarkt in der C3-KO-Gruppe reduziert. Bei C3 KOs kam es nach Infarkt zu einer geringeren myokardialen Einwanderung neutrophiler Granulozyten und polarisationsmikroskopisch stellte sich ein geringerer Kollagen-Anteil dar. Per Realtime-quantitativer PCR wurde bei den C3 KO-Tieren eine Erh{\"o}hung der TGF-β-Konzentration gemessen. Zusammenfassend spielt C3 eine negative Rolle in der Entwicklung der linksventrikul{\"a}ren Dilatation, am ehesten vermittelt durch seine Wirkung auf Apoptose, Inflammation und Remodeling der extrazellul{\"a}ren Matrix. Die Hemmung von Komplement k{\"o}nnte deshalb ein wichtiger neuer Ansatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sein.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Getzlaff2005,
  author    = {Getzlaff, Silke},
  title     = {Mechanismen der Serumresistenz von Serogruppe A Meningokokken unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der Kapsel und des Lipopolysaccharids},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13636},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Neisseria meningitidis ist Ausl{\"o}ser der Meningokokkenmeningitis und der gef{\"u}rchteten Meningokokkensepsis, die mit einer hohen Letalit{\"a}t belastet sind. Meningokokken lassen sich anhand ihrer Polysaccharidkapsel in verschiedene Serogruppen einteilen, wobei die Serogruppen A, B, C, W135 und Y mit Krankheit assoziiert sind. Krankheitsisolate aus Serum oder Liquor sind fast ausnahmslos bekapselt, w{\"a}hrend Tr{\"a}gerisolate, die aus dem Nasopharynx von ca. 10\% der gesunden Bev{\"o}lkerung isoliert werden k{\"o}nnen, h{\"a}ufig unbekapselt sind. Das Komplementsystem, das einen wichtigen Abwehrmechanismus gegen Meningokokken darstellt, ist Teil der unspezifischen angeborenen Immunabwehr und besteht aus mehreren Serumproteasen, die in einer Kaskade der Reihe nach aktiviert werden, um am Ende eine Pore (MAC) in der Membran des Pathogens zu bilden. In dieser Arbeit wurden Faktoren untersucht, die Neisseria meningitidis dazu bef{\"a}higen, im Serum zu {\"u}berleben und der Lyse durch das Komplementsystem zu entgehen. Ein Schwerpunkt lag dabei auf den Serumresistenzmechanismen von Serogruppe A Meningokokken, vergleichend wurden anschließend die Mutanten der Serogruppen B, C, W135 und Y untersucht. Um den Einfluss verschiedener Pathogenit{\"a}tsfaktoren auf die Serumresistenz zu beurteilen, wurden isogene knock-out Mutanten verwendet, die durch ELISA und Tricingel auf ihre Kapsel- und LPS Struktur {\"u}berpr{\"u}ft wurden. Die Serumresistenz der Mutanten wurde durch Bakterizidietests bestimmt; zur Detektion der Bindung von Komplementkomponenten, Immunglobulinen und regulatorischen Proteinen wurden FACS Analysen, Western Blot und ELISA benutzt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Kapsel der Serogruppe A Meningokokken essentiell f{\"u}r das {\"U}berleben im Serum ist. Die Expression der Polysaccharidkapsel f{\"u}hrte auch bei den {\"u}brigen Serogruppen zu einer verminderten Deposition von Komplementkomponenten (C3, C4 und MAC) auf der Bakterienoberfl{\"a}che. Die verminderte Komplementdeposition war nicht durch ver{\"a}nderte Antik{\"o}rperbindung bedingt. Die bekapselten und unbekapselten Bakterien zeigten die gleichen Bindungsmuster von IgG und IgM. Auch Faktor H, ein wichtiger Regulator des Komplementsystems, ist an der Vermittlung der Serumresistenz durch die Kapsel nicht beteiligt. Die serumsensiblen unbekapselten Mutanten banden mehr Faktor H, als die entsprechenden bekapselten Meningokokken. Aus der Literatur ist bekannt, dass LPS Immunotyp und LPS Sialysierung die Serumresistenz pathogener Neisserien beeinflussen kann. F{\"u}r den Serogruppe A Stamm konnte nur dann ein {\"U}berlebensvorteil durch LPS Sialysierung gezeigt werden, wenn die unbekapselte Mutante untersucht wurde. Die Expression eines verk{\"u}rzten L8 LPS hingegen f{\"u}hrte bei diesem Stamm unabh{\"a}ngig von der Kapselexpression zu einer erh{\"o}hten Serumresistenz. Besonders auff{\"a}llig bei den entsprechenden Kontrollexperimenten mit Derivaten anderer Serogruppen war die außergew{\"o}hnliche Komplementdeposition durch den Serogruppe Y Stamm. In weiterf{\"u}hrenden Experimenten konnten wir in Kooperation mit Dr. Sanjay Ram, Boston, zeigen, dass besondere Phosphoethanolamin Substitutionen des LPS f{\"u}r dieses Ph{\"a}nomen verantwortlich waren. Die vorliegende Arbeit beleuchtet die Komplexit{\"a}t der Auseinandersetzung von Meningokokken mit dem Komplementsystem. Sie zeigt auf, dass Klon spezifische Unterschiede f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der Serumresistenz von Bedeutung sind. Die Experimente belegen, dass bei Serogruppe A Meningokokken neben der Kapsel auch das LPS einen modulierenden Einfluss auf die Serumresistenz hat.},
  language  = {de}
}