@phdthesis{SchoenmanngebSimon2012,
  author    = {Sch{\"o}nmann [geb. Simon], Anna-Lena},
  title     = {Langzeitverlauf der Borreliose bei Kindern und Jugendlichen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-95910},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit sollten die unterschiedlichen Manifestationsformen der Borreliose anhand verschiedener Parameter verglichen und der Verlauf einer Borrelioseerkrankung analysiert werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass es sich um eine ganzj{\"a}hrige Erkrankung handelt, die jedoch - je nach Manifestationsform - verschiedene jahreszeitliche Gipfel aufweist. So kommen die Neuroborreliose und die Fr{\"u}hborreliose geh{\"a}uft im Fr{\"u}hling und im Sommer vor, w{\"a}hrend die Lyme Arthritis durchweg ganzj{\"a}hrig auftritt. Da die Borrelien erst nach ca. 12 Stunden Latenz auf den Wirt {\"u}bertragen werden, sind es vor allem die unbemerkten Zeckenstiche, die eine Infektion verursachen. Deshalb ist es nicht verwunderlich, dass sich nur rund 55 \% der Patienten an einen zur{\"u}ck liegenden Zeckenstich erinnern konnten. Bei der Untersuchung der verschiedenen Laborparameter ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Manifestationsformen bez{\"u}glich H{\"a}moglobingehalt, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Thrombozyten und Leukozyten im Serum. Desweiteren ergaben sich keine Hinweise auf eine Beteiligung des Rheumafaktors oder antinukle{\"a}rer Antik{\"o}rper an den immunologischen Prozessen w{\"a}hrend einer Lyme Arthritis Erkrankung. IL-17 konnte mittels ELISA weder in Serum/Plasma noch in Synovialfl{\"u}ssigkeit signifikant erh{\"o}ht nachgewiesen werden. Es bleibt jedoch unklar, ob dies aufgrund einer langen Lagerung der Proben der Fall war oder ob IL-17 tats{\"a}chlich nicht signifikant erh{\"o}ht vorlag. Aus der Literatur kann man entnehmen, dass IL-17 bei den Abl{\"a}ufen einer Infektion mit B. burgdorferi eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Dies k{\"o}nnte einen Ansatz f{\"u}r neue Behandlungsmethoden der Lyme Arthritis darstellen, weshalb die Durchf{\"u}hrung weitere Untersuchungen wichtig ist. Durch die Analyse der initialen Serologie konnte die Antik{\"o}rperreaktion w{\"a}hrend einer Infektion mit B. burgdorferi veranschaulicht werden, die mit der Bildung von IgM- Antik{\"o}rpern beginnt und dann einen Shift zu IgG-Antik{\"o}rpern vollzieht. Die Antigene p19, p31/34, p39 und p65 scheinen hierbei vor allem bei der Lyme Arthritis im Vordergrund zu stehen. Weiterhin konnte bei dieser Analyse beobachtet werden, dass teilweise zahlreiche serologische Untersuchungen bei ein und demselbem Patienten statt fanden, was darauf schließen l{\"a}sst, dass diese Untersuchung zur Verlaufskontrolle benutzt wurde. Grunds{\"a}tzlich ist die Serologie hierzu jedoch nicht geeignet. Vielmehr sollte sie lediglich zur Diagnosestellung dienen. In dieser Funktion ist sie bei korrekter Interpretation ein hervorragendenes diagnostisches Mittel. Leider werden serologische Untersuchungen jedoch h{\"a}ufig falsch interpretiert und angewendet, was dazu f{\"u}hrt, dass Patienten h{\"a}ufiger oder auch l{\"a}nger als n{\"o}tig antibiotisch behandelt werden. So erhielten auch rund 8 \% der Lyme Arthritis Patienten mehr als 2 Zyklen antibiotischer Therapie. Die Nebenwirkungen dieser langwierigen antibiotischen Behandlung sind nicht zu vernachl{\"a}ssigen. Die aktuellen Leitlinien sehen im Gegensatz dazu n{\"a}mlich nach dem zweiten antibiotischen Zyklus den Beginn einer Therapie mit DMARD's vor, selten kommen auch intraartikul{\"a}re Steroide zum Einsatz. Diese beobachtete „{\"U}berdiagnostik und {\"U}bertherapie" der Borrelioseerkrankung spiegelt vermutlich die Angst vor chronischen Verlaufsformen in der Bev{\"o}lkerung und teilweise auch unter {\"A}rzten wider. Bereits in anderen Studien konnte die Existenz einer therapieresistenten Verlaufsform der Borreliose - insbesondere der Lyme Arthritis - nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit litten 24 \% der Lyme Arthritis Patienten nach einer ad{\"a}quaten antibiotischen Behandlung laut eigenen Angaben zum Zeitpunkt der Umfrage noch unter Gelenkbeschwerden. Ob es sich hierbei nun um eine schwerwiegendere Verlaufsform in Europa handelt, bleibt zun{\"a}chst offen. Zur Objektivierung der Beschwerden, zum Ausschluss einer Zweitinfektion oder aber auch einer Fibromyalgie als m{\"o}gliche Differentialdiagnose sind prospektive Studien mit klinischer Untersuchung der Patienten im Verlauf n{\"o}tig. Eindeutig ist jedoch, dass durch eine fr{\"u}hzeitige antibiotische Behandlung nach Infektion das Fortschreiten der Erkrankung effektiv verhindert werden kann. Chronische Beschwerden gaben hingegen auch die Patienten mit zur{\"u}ckliegender Neuroborreliose an. Rund 20\% der Patienten litten nach eigener Angabe unter Allgemeinsymptomen, die ihre Lebensqualit{\"a}t subjektiv wesentlich einschr{\"a}nkten. Der spezifische Zusammenhang zwischen diesen Beschwerden und einer Neuroborreliose bzw. einer Borrelioseerkrankung im Allgemeinen ließ sich jedoch nicht endg{\"u}ltig kl{\"a}ren. Es w{\"a}re hierf{\"u}r der Vergleich mit einer gesunden Kohorte und die Anwendung spezieller neuropsychologischer Untersuchungen n{\"o}tig.},
  subject      = {Lyme-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Neukirchen2005,
  author    = {Neukirchen, Sebastian},
  title     = {Borrelienneuropathie - eine histologische und immunhistochemische Charakterisierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16147},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die Pathomechanismen der Neuropathie bei Neuroborreliose sind noch immer unklar. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 22 Patienten mit einer Neuropathie bei Neuroborreliose (BN) (3 Patienten in Stadium 2, 19 Patienten in Stadium 3) und verglichen diese mit 9 Patienten einer vaskulitischen Neuropathie (VN) und 14 Patienten einer idiopathisch axonalen Neuropathie (AN). Histologische und immunhistochemische F{\"a}rbungen wurden mit Antik{\"o}rpern gegen Leu4, CD68, 27E10 (fr{\"u}hzeitig aktivierte Makrophagen) und 25F9 (sp{\"a}te Makrophagen), Membrane-Attack-Komplex C5b-9, Adh{\"a}sionsmolek{\"u}l ICAM sowie inflammatorische Zytokine Tumor Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1ß (IL-1ß) und Interleukin-6 (IL-6), als auch Metalloproteinase MMP-9 durchgef{\"u}hrt, ferner mit Antik{\"o}rpern gegen das membranassoziierte Glykoprotein HLA-DR3. Zus{\"a}tzlich wurden Semi-D{\"u}nn-Schnitte angefertigt. Klinisch wiesen die meisten BN Patienten eine distal symmetrische sensomotorische Neuropathie auf, nur 6/22 Patienten waren schmerzfrei. Die Mehrzahl (18/22) der BN Neuropathien waren prim{\"a}r axonal mit perivaskul{\"a}ren (6/22), in 8 F{\"a}llen vaskulitischen Infiltraten. Das Perineurium war schwerpunktm{\"a}ßig im Rahmen einer Borrelien-assoziierten Neuropathie betroffen. Das lies sich aus dem gegen{\"u}ber den Kontrollgruppen signifikant verdickten Perineurium, der vermehrten Vaskularisation des Perineuriums und der starken IR f{\"u}r das Zytokin TNF-\&\#945; schliessen, in geringerem Ausmaß f{\"u}r IL-1\&\#946;, und f{\"u}r die terminale Komplementkomponente C5b9. Perivaskul{\"a}re und vaskul{\"a}re Infiltrate sowie die betont perineurale Expression bestimmter inflammatorischer Zytokine und Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le erschienen charakteristisch f{\"u}r eine Neuropathie bei Neuroborreliose. Autoimmune Reaktionen mit Angriff am Perineurium k{\"o}nnen f{\"u}r die Pathogenese der Neuropathie bei Neuroborreliose bedeutsam sein.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Glenz2005,
  author    = {Glenz, Karin},
  title     = {Entwicklung eines Lipoprotein-Impfstoffes aus Pflanzen : Produktion des rekombinanten 'outer surface protein A' (OspA) von Borrelia burgdorferi in Tabakchloroplasten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15884},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Transgene Pflanzen nehmen einen wachsenden Stellenwert bei der Produktion therapeutischer Proteine, besonders von Impfstoffen, ein. Einige dieser Proteine ben{\"o}tigen f{\"u}r ihre Funktionalit{\"a}t verschiedenste post-translationale Modifikation und es ist nicht bekannt, ob Pflanzen zu diesen Stoffwechselleistungen bef{\"a}higt sind. In der vorliegenden Arbeit sollte anhand eines bakteriellen Antigens gepr{\"u}ft werden, ob in Chloroplasten von Nicotiana tabacum an einem rekombinanten Protein eine besondere Form der post-translationalen Modifikation, die Lipidierung, durchgef{\"u}hrt wird und ob somit ein alternatives Produktionssystem f{\"u}r einen Lipoprotein-Impfstoff entwickelt werden kann. Basis f{\"u}r diese Untersuchungen war das bakterielle Lipoprotein OspA (outer surface protein A) aus Borrelia burgdorferi. Dieses Protein wird zur Pr{\"a}vention von Lyme-Borreliose eingesetzt und fr{\"u}here Untersuchungen zeigten, dass OspA sowohl in B. burgdorferi als auch nach heterologer Expression in E. coli einer post-translationalen Lipidierung am N-Terminus unterliegt. Dabei wird das Protein unter Mitwirkung dreier Enzyme (Lgt, Lsp und Lnt) am N-Terminus mit einer Pam3Cys-Struktur versehen und die N-terminale Signalsequenz abgespalten. In dieser Arbeit konnten nach der Etablierung eines Expressionssystems mehrere unabh{\"a}ngige transplastome OspA-Tabakpflanzen generiert werden. Der Anteil an rekombinantem, plastid{\"a}rem OspA (rpOspA) am l{\"o}slichen Gesamtprotein wurde mit ca. 1\% bestimmt. Dabei lag rpOspA sowohl in einer lipidierten, membrangebundenen als auch in einer nicht-modifizierten, l{\"o}slichen Form vor. Strukturelle Untersuchungen an rpOspA ergaben, dass in Chloroplasten eine Bakterien-{\"a}hnliche Lipidierung an dem Protein durchgef{\"u}hrt wurde. Dabei wurde am N-Terminus ein Diacylglycerin {\"u}ber eine Thioetherbindung an das einzige in der Sequenz vorkommende Cystein gebunden. Anders als in Bakterien wurde die Signalsequenz in Chloroplasten jedoch nicht abgespalten und infolgedessen keine dritte Fetts{\"a}ure an das Cystein gebunden. Die plastid{\"a}re Modifikation an rekombinantem OspA resultierte daher in einer Pam2Cys-Struktur mit Signalsequenz. Untersuchungen zur Immunogenit{\"a}t des rpOspA in M{\"a}usen zeigten eindeutig, dass das rekombinante Protein aus Tabak die Bildung spezifischer Antik{\"o}rper induziert und damit in seiner Wirkung vergleichbar dem bakteriellen Protein ist. Um die Lipidierungsrate des akkumulierten OspA in Chloroplasten zu erh{\"o}hen, wurden weitere transplastome Tabakpflanzen generiert. Diese wiesen neben dem ospA-Gen auch die Gene (lgt, lsp und lnt) der drei modifizierenden Enzyme aus E. coli auf. Durch die simultane Bildung von OspA und den drei modifizierenden Enzyme konnte eine quantitative Lipidierung von rpOspA mit einer Pam2Cys-Struktur erlangt werden. Als Grundlage f{\"u}r vergleichende Untersuchungen zwischen plastid{\"a}rer und cytoplasmatischer Lipidmodifikation in Tabak wurden ebenfalls Transformationen des Zellkerns mit ospA durchgef{\"u}hrt, wobei jedoch keine heterologe ospA-Expression erreicht werden konnte. Erst durch die Anwendung eines transienten, viralen Expressionssystems war es m{\"o}glich, ospA im Zellkern zu exprimieren. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass in Chloroplasten H{\"o}herer Pflanzen eine Bakterien-{\"a}hnliche Modifikation an rekombinantem OspA durchgef{\"u}hrt wird und das resultierende Protein eine spezifische Immunantwort in M{\"a}usen induzieren kann. Das Potential von transgenen Pflanzen als alternatives Produktionssystem f{\"u}r Lipoprotein-Impfstoffe wird diskutiert.},
  subject      = {Lyme-Krankheit},
  language  = {de}
}