@phdthesis{Bonzheim2008,
  author    = {Bonzheim, Irina},
  title     = {Biologie nodaler peripherer T-Zell-Lymphome},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26961},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Ziel der in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Untersuchungen war eine n{\"a}here Charakterisierung von peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL). Hierf{\"u}r wurden im Wesentlichen zwei Ans{\"a}tze verfolgt: Im ersten Ansatz sollten f{\"u}r die Tumorzellen der verschiedenen PTCL korrespondierende Normalzellen identifiziert werden, um deren Eigenschaften und Funktionen mit denen der neoplastischen Zellen vergleichen zu k{\"o}nnen. Im zweiten Ansatz sollten die hierdurch gewonnenen Erkenntnisse in weiterf{\"u}hrende Untersuchungen umgesetzt werden, um Hinweise auf die Mechanismen der Tumorzelltransformation in den verschiedenen PTCL zu erhalten. Zur Bearbeitung des ersten Ansatzes wurde eine PCR-basierte Methode entwickelt, mit der sich das in den Tumorzellen klonal rearrangierte T-Zell-Rezeptor (TCR)Vbeta-Segment bestimmen l{\"a}sst, um anschließend den Ph{\"a}notyp der Tumorzellen unter Zuhilfenahme eines gegen dieses Segment gerichteten Antik{\"o}rpers in immunhistochemischen Mehrfachf{\"a}rbungen zu definieren. Es konnte gezeigt werden, dass sich angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome (AILT) und großzellig anaplastische Lymphome (ALCL) jeweils einer T-Effektorzell-Population und eine Untergruppe der peripheren T-Zell-Lymphome, nicht weiter spezifiziert (PTCL-NOS) einer T-Ged{\"a}chtniszell-Population zuordnen lassen. Ausgehend vom Ph{\"a}notyp bereits bekannter T-Zell-Subpopulationen wurde dar{\"u}ber hinaus versucht, aus der heterogenen Gruppe der PTCL-NOS weitere Untergruppen einem bestimmten T-Zell-Entwicklungsstadium zuzuordnen. Die diesbez{\"u}glichen Ergebnisse legen nahe, dass es eine seltene Gruppe von PTCL gibt, die sich von regulatorischen T-Zellen ableitet, und sich durch einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf auszeichnet. Diese Erkenntnis k{\"o}nnte in Zukunft Auswirkungen auf das therapeutische Vorgehen, beispielsweise in Form einer individuell abgestimmten, aggressiveren Therapie, haben. Als wegweisender Nebenbefund der durchgef{\"u}hrten PCR-basierten immun-histochemischen Untersuchungen sind die Ergebnisse der Analysen von ALCL anzusehen. Bei diesen Tumoren konnte gezeigt werden, dass die fehlende Expression von TCR sowie TCR-assoziierten Molek{\"u}len trotz des Vorhandenseins klonal rearrangierter TCR ein wesentliches Merkmal dieser Entit{\"a}t darstellt. Diese Erkenntnis stellt eine neue vereinigende Eigenschaft von ALK- (anaplastic lymphoma kinase) und ALK+ ALCL dar, die insbesondere auch zur Abgrenzung gegen{\"u}ber anderen CD30+ PTCL in der Diagnostik herangezogen werden kann. Inwiefern das Fehlen der {\"u}ber den TCR vermittelten Signale, die normalerweise {\"u}ber den JAK/STAT Weg die Proliferation hemmen und letztlich zu Wachstumsstopp und Apoptose f{\"u}hren, auch zur Tumorzelltransformation beitr{\"a}gt, muss in weiteren Untersuchungen gekl{\"a}rt werden. TCR-knock-out/down Experimente bzw. die Reexpression eines TCR in entsprechenden ALCL-Zelllinien k{\"o}nnten diese Aspekte weiter beleuchten. Ein weiterer interessanter Aspekt sind die Parallelen zu dem morphologisch {\"a}hnlichen Hodgkin-Lymphom, das sich von B-Zellen ableitet, jedoch ebenfalls keinen B-Zellrezeptor (BCR) exprimiert. Das abberante TCR/BCR-Signaling k{\"o}nnte zu der ungew{\"o}hnlichen, anaplastischen Morphologie der neoplastischen Zellen in beiden Lymphomen beitragen, da auch Ver{\"a}nderungen des Aktin-Zytoskeletts durch diese Signalkaskaden vermittelt werden. Hier k{\"o}nnten insbesondere vergleichende Untersuchungen zu einem besseren Verst{\"a}ndnis dieser Tumoren beitragen. Der Befund, dass die Tumorzellen des AILT einen Effektorzellph{\"a}notyp aufweisen, hat uns dazu veranlasst, nach Ursachen zu suchen, die in den Tumorzellen die bei diesem Zelltyp zu erwartende Apoptose verhindern. SNP-Analysen und immunhistochemische Untersuchungen der Apoptose-assoziierten CTLA-4- und FAS-Gene bzw. deren Expression haben jedoch keine Hinweise auf einen hier gelegenen Apoptosedefekt ergeben. Es sind somit weiterf{\"u}hrende Untersuchungen der FAS- und CTLA-4-Signalwege sowie anderer Apoptose-assoziierter Molek{\"u}le n{\"o}tig, um der nach wie vor naheliegenden Hypothese eines Apoptosedefekts als pathogenetisch relevanten Faktor in AILT nachzugehen. Aus den in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Untersuchungen haben sich zahlreiche neue Aspekte ergeben, die Ausgangspunkt f{\"u}r ein besseres Verst{\"a}ndnis der Biologie dieser Erkrankungen sein k{\"o}nnen. Nicht zuletzt k{\"o}nnten diese Ergebnisse dazu beitragen eine Klassifikation der T-Zell-Lymphome zu erstellen, die sich analog zu der Klassifikation der B-Zell-Lymphome an der korrespondierenden Normalzelle orientiert und letztlich die Diagnostik und Therapie und damit die Prognose dieser Tumoren verbessert.},
  subject      = {T-Zell-Lymphom},
  language  = {de}
}