@phdthesis{Schlereth2000,
  author    = {Schlereth, Bernd},
  title     = {Entwicklung alternativer Vakizinierungsstrategien gegen Masernvirusinfektionen im Tiermodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-1982},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {Trotz der Existenz einer Lebendvakzine gegen Masernvirusinfektionen erkranken j{\"a}hrlich 30-40 Millionen Menschen an Masern und mehr als 1 Million versterben daran. Besonders Kleinkinder besitzen innerhalb des ersten Lebensjahres ein hohes Risiko an Masern zu erkranken und der Anteil an schweren Krankheitsverl{\"a}ufen mit letalem Ausgang ist in dieser Altersgruppe besonders hoch. Aus diesem Grund w{\"a}re es sehr wichtig, wenn man S{\"a}uglinge bereits in den ersten Lebensmonaten erfolgreich immunisieren k{\"o}nnte. Da eine Immunisierung mit dem derzeitigen MV-Impfstoff in den ersten Lebensmonaten durch maternale MV-spezifische Antik{\"o}rper inhibiert wird, hat die WHO dazu aufgerufen neuartige Impfstoffe zu entwickeln, die in Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper effektiv sind. Zur Entwicklung und Erprobung von alternativen Impfstoffen in Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper konnte bislang nur das Affenmodell benutzt werden, welches durch das geringe Angebot an Tieren und aus praktischen Gr{\"u}nden nur beschr{\"a}nkt einsetzbar ist. In der hier vorgestellten Dissertation wurde gezeigt, daß Baumwollratten (Sigmodon hispidus) alternativ zum Affen ein hervorragendes Tiermodell sind, um die Immunogenit{\"a}t potentieller Impfstoffvektoren und ihre Effektivit{\"a}t in Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper zu testen. Baumwollratten sind das einzige Nagetiermodell, in dem das Masernvirus wie beim Menschen im Respirationstrakt replizieren und auch in der Peripherie nachgewiesen werden kann. Nach Immunisierung mit MV-Impfst{\"a}mmen entwickeln Baumwollratten wie der Mensch eine MV-spezifische Immunantwort und sind gegen eine anschließende Infektion mit MV-Wildtypst{\"a}mmen gesch{\"u}tzt. Um zu {\"u}berpr{\"u}fen, ob maternale Antik{\"o}rper wie bei S{\"a}uglingen auch bei Baumwollratten die Vakzine-induzierte Serokonversion inhibieren, wurden zwei Modellsysteme f{\"u}r maternale Antik{\"o}rper entwickelt. MV-immune Weibchen {\"u}bertragen MV-spezifische maternale Antik{\"o}rper auf ihre Jungtiere und stellen ein Modell f{\"u}r nat{\"u}rliche maternale Antik{\"o}rper dar. Im zweiten Modell k{\"o}nnen nach Injektion eines humanen MV-spezifischen Serums in Baumwollratten maternale Antik{\"o}rper simuliert werden. Die Vakzine-induzierte Serokonversion wurde sowohl durch nat{\"u}rliche maternale Antik{\"o}rper, als auch durch passiv transferierte humane MV-spezifische Antik{\"o}rper inhibiert. Die Verwendung eines heterologen Serums als Modell f{\"u}r maternale Antik{\"o}rper bietet drei Vorteile: die Gabe von Humanserum ist gut reproduzierbar, humane MV-spezifische Antik{\"o}rper werden schneller abgebaut, als nat{\"u}rliche maternale Antik{\"o}rper und passiv transferierte ("maternale") Antik{\"o}rper k{\"o}nnen im ELISA von aktiv induzierten Antik{\"o}rpern unterschieden werden. Mit Hilfe der DNS-Immunisierung konnte gezeigt werden, daß das MV-H{\"a}magglutinin, das Fusionsprotein und das Nukleokapsidprotein (MV-Hauptantigene) in der Baumwollratte MV-spezifische Antik{\"o}rper und eine MV-spezifische T-Zellantwort induzieren. Aber nur die beiden Glykoproteine F und H konnten im Gegensatz zum Nukleokapsidprotein MV-neutralisierende Antik{\"o}rper induzieren und gegen eine Infektion des Respirationstraktes sch{\"u}tzen. In Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper f{\"u}hrte diese Form der Immunisierung nicht zu einer Vakzine-induzierten Serokonversion und zu Protektion. Um in Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper MV-neutralisierende Antik{\"o}rper und Schutz gegen eine Infektion mit MV zu induzieren, wurde ein rekombinantes vesikul{\"a}res Stomatitis Virus (VSV-H) verwendet, welches das MV-H{\"a}magglutinin (Hauptantigen f{\"u}r MV-neutralisierende Antik{\"o}rper) in der H{\"u}lle von VSV exprimierte. Eine alternative MV-Vakzine muß die beiden MV-Glykoproteine (H{\"a}magglutinin- und Fusionsprotein) enthalten, da sie sonst die atypischen Masern (eine schwere Verlaufsform der akuten Masern) in immunisierten Individuen nach Infektion mit dem Wildtypvirus induzieren kann. Da VSV das Fusionsprotein nicht stabil exprimiert, kann VSV nicht als Impfvektor bei Patienten eingesetzt werden. Im Baumwollrattensystem ließen sich mit diesem Vektorsystem jedoch wichtige Untersuchungen zur Immunisierung in Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper duchf{\"u}hren. Das MV-H{\"a}magglutinin ist als zus{\"a}tzliches Protein ("passenger protein") in die H{\"u}llmembran von VSV inkorporiert und hat keine funktionelle Bedeutung f{\"u}r die virale Replikation. In vitro konnte gezeigt werden, daß VSV-H im Gegensatz zu MV durch MV-spezifische Antik{\"o}rper nicht neutralisiert werden kann. Eine Immunisierung mit VSV-H induzierte sehr schnell hohe Titer an MV-neutralisierenden Antik{\"o}rpern, die h{\"o}her waren als nach Immunisierung mit MV. In vivo konnte best{\"a}tigt werden, das VSV-H durch maternale Antik{\"o}rper nicht neutralisiert wird und auch in Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper MV-neutralisierende Antik{\"o}rper und Schutz gegen eine respiratorische MV-Infektion induziert. Hierbei ist die Stimulation des mukosalen Immunsystems sehr wichtig, da VSV-H nur nach intranasaler und nicht nach intraperitonealer Immunisierung maternale Antik{\"o}rper umgehen kann. Die Replikationsf{\"a}higkeit von VSV-H ist ebenfalls essentiell, da Immunisierungsversuche mit UV-inaktiviertem VSV-H bzw. mit VSV-H Deletionsmutanten, die eine stark verminderte Replikationsf{\"a}higkeit aufweisen, nicht zu Vakzine-induzierter Serokonversion und zu Schutz in Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper f{\"u}hrten. An alternative Vektorsysteme muß deshalb die Forderung gestellt werden, daß sie das Schleimhaut-assoziierte Immunsystem stimulieren, Masernvirusproteine als akzessorische Proteine exprimieren und eine gewisse Restvirulenz aufweisen. F{\"u}r die Untersuchung derartiger Vakzine-Kandidaten auf die Induktion der Serokonversion in Gegenwart maternaler Antik{\"o}rper und Schutz gegen MV Infektion ist das Baumwollrattenmodell hervorragend geeignet.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}