@phdthesis{Nakchbandi2022,
  author    = {Nakchbandi, Luis},
  title     = {Adaptives motorisches Lernen und seine Konsolidierung bei Multipler Sklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-25246},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252465},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Der Verlauf der Multiplen Sklerose ist heterogener Natur; die F{\"a}higkeit zu einem intakten adaptiven motorischen Lernen und einer intakten Konsolidierung k{\"o}nnten einen milden Krankheitsverlauf beg{\"u}nstigen. In der vorliegenden Arbeit wurden das adaptive motorische Lernen und seine Konsolidierung bei MS-Patienten im Vergleich zu neurologisch gesunden Kontrollprobanden untersucht; außerdem wurde das Verh{\"a}ltnis dieser Formen des Lernens zu klinischen und apparativen Parametern des Krankheitsprogresses untersucht. Dazu f{\"u}hrten 20 MS-Patienten und 20 Kontrollprobanden eine visuoadaptive Lernaufgabe durch. Hierzu sollten mittels Computerbildschirm und Computermaus geradlinige Zielbewegungen zwischen einem Startpunkt und einem Zielpunkt wechselnder Lokalisation durchgef{\"u}hrt werden, wobei in einem Rotationsmodus eine externe Ablenkung der Zielbewegung im Uhrzeigersinn eingef{\"u}hrt wurde, welche auszugleichen war. Die {\"U}bungssitzung wurde nach 24 Stunden und nach 72 Stunden wiederholt. Analysiert wurden die Richtungsfehler der Zielbewegungen, die Adaptationsrate an die Ablenkung und die Retention der erlernten Adaptation bis zur Folgesitzung. Motorische Einschr{\"a}nkung wurde durch den EDSS-Score und den 9-Loch-Stecktest quantifiziert, zentralnerv{\"o}se L{\"a}sionslast wurde mittels cMRT und MEP ermittelt. Die Adaptation und Lernf{\"a}higkeit innerhalb einer {\"U}bungssitzung waren in der Patienten- und der Kontrollgruppe vergleichbar; jedoch zeigte sich eine signifikant verminderte Retentionsrate in der Patientengruppe an den Folgeuntersuchungstagen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In den Korrelationsanalysen und Subgruppenvergleichen innerhalb der Patientengruppe nach Stratifizierung aufgrund von EDSS-Score, 9-Lochstecktest und zentralnerv{\"o}ser L{\"a}sionslast im MRT konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Beeintr{\"a}chtigung bzw. zentralnerv{\"o}ser L{\"a}sionslast auf der einen Seite und Adaptation bzw. Konsolidierung auf der anderen Seite identifiziert werden. Jedoch zeigte sich in der Patientengruppe f{\"u}r den ersten Nachuntersuchungstag eine signifikant h{\"o}here Retentionsrate in der Subgruppe mit geringerer Leistung im 9-Lochsteck-Test. Insgesamt deuten die vorliegenden Daten auf eine erhaltene F{\"a}higkeit zu adaptivem motorischen Lernen und somit auf eine erhaltene rasch einsetzende Neuroplastizit{\"a}t bei leicht bis mittelgradig betroffenen MS-Patienten hin; jedoch sprechen die Daten f{\"u}r eine eingeschr{\"a}nkte Konsolidierungsf{\"a}higkeit. Zentralnerv{\"o}se L{\"a}sionslast scheint Motoradaptation und Konsolidierung nicht zu verhindern. Das genaue Verh{\"a}ltnis der Motoradapation und Konsolidierung zum klinischen Funktionserhalt konnte nicht genauer aufgekl{\"a}rt werden. Um die genaue Beziehung zwischen Motoradaptation und Konsolidierung und klinischer Beeintr{\"a}chtigung bzw. ZNS-L{\"a}sionen zu eruieren, bedarf es weiterer Studien.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dang2011,
  author    = {Dang, Su-Yin Judith},
  title     = {Funktionelle Bedeutung der Neuroplastizit{\"a}t bei Multipler Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73817},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Multiple Sklerose ist eine chronische neurologische Erkrankung, welche in der industrialisierten Welt einen der h{\"a}ufigsten Gr{\"u}nde f{\"u}r eine bleibende Behinderung bei jungen Erwachsenen darstellt. Obwohl die ZNS-Sch{\"a}digung, charakterisiert durch Demyelinisierung und axonale Sch{\"a}digung im Rahmen entz{\"u}ndlicher Vorg{\"a}nge, durch verschiedene Reparaturmechanismen reduziert wird, akkumuliert die L{\"a}sionslast im zentralen Nervensystem mit der Zeit. T2-gewichtete MRT-Studien zeigen, dass die dargestellten Pathologien nur m{\"a}ßig mit den motorischen Defiziten korrelieren. Diese Diskrepanz wird unter anderem auf Vorg{\"a}nge der Neuroplastizit{\"a}t zur{\"u}ckgef{\"u}hrt, als deren Basismechanismen Langzeitpotenzierung (LTP) und -depression (LTD) gelten. In verschiedenen fMRT-Studien haben sich Hinweise ergeben, dass diese adaptiven Ver{\"a}nderungen zur Reorganisation kortikaler Repr{\"a}sentationmuster f{\"u}hren k{\"o}nnen, so dass bei MS-Patienten eine ausgedehntere Aktivierung ipsilateraler sensomotorischer Areale bei motorischen Aufgaben zu beobachten ist. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) bietet die M{\"o}glichkeit, mittels virtueller L{\"a}sionstechniken eine direkte Aussage {\"u}ber die kausale Beziehung zwischen Struktur und Funktion zu liefern. Die funktionelle Rolle ipsilateraler Motorareale wurde an 26 MS-Patienten, in Relation zu ihrer motorischen Beeintr{\"a}chtigung und ZNS-Sch{\"a}digung, und an nach Alter, Geschlecht und H{\"a}ndigkeit zugeordneten Kontrollprobanden, untersucht. Die motorische Leistungsf{\"a}higkeit wurde durch verschiedene Tests zur Handfunktion erhoben. Die ZNS-Sch{\"a}digung wurde mittels MR-Spektroskopie als NAA/Cr Quotient sowie durch die CML erhoben. Die Aufgabe zur einfachen Reaktionszeit (SRT) bestand aus einer isometrischen Abduktionsbewegung des rechten Daumens gegen einen Kraftaufnehmer auf ein akustisches Go-Signal. Mit TMS-Einzelreizen wurde mit Hilfe einer Neuronavigation eine reversible virtuelle L{\"a}sion {\"u}ber bestimmten Gehirnarealen, kontralateraler M1, ipsilateraler M1 und ipsilateraler PMd, erzeugt. Es wurde eine Kontrollstimulation {\"u}ber MO durchgef{\"u}hrt. Die TMS-Einzelreize wurden 100ms nach dem Go-Signal appliziert. Als SRT wurde der Zeitraum zwischen dem Go-Signal und EMG-Beginn im APB definiert. Die signifikanten SRT-Verl{\"a}ngerungen bei TMS {\"u}ber dem ipsilateralen M1 und dem ipsilateralen PMd zeigen, dass diese Regionen eine Rolle bei der motorischen Funktion bei MS spielen. Die fehlenden Korrelationen zwischen motorischen Funktionstest und NAA/Cr-Verh{\"a}ltnis sowie die inverse Korrelation zur kortikomuskul{\"a}ren Latenz sind durch strukturell von der krankheitsbedingten Pathologie betroffenen kompensierenden Gehirnregionen erkl{\"a}rbar. Bei dem Theta Burst Experiments (TBS) wurde ein virtueller L{\"a}sionseffekt durch eine repetitive TMS-Intervention {\"u}ber dem ipsilateralen M1 induziert. Die Ergebnisse zeigen {\"a}hnliche Ver{\"a}nderungen der Exzitabilit{\"a}t bei MS-Patienten und gesunden Kontrollprobanden, was schließen l{\"a}sst, dass die LTD bei mild bis moderat betroffenen MS-Patienten weitestgehend unbeeintr{\"a}chtigt ist. MS-Patienten zeigen im Vergleich zu den Kontrollen eine {\"a}hnliche Minderung der Verhaltensleistung, Trefferquote in ein Kraftfenster, der MS-Patienten im Kontrollvergleich. Die Ergebnisse zeigen, dass ipsilaterale motorische Areale in der Lage sind den prim{\"a}r motorischen Kortex soweit zu kompensieren, jedoch die F{\"a}higkeit zur Kompensation in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eingeschr{\"a}nkt ist. Abschließend kann man zusammenfassen, dass die funktionelle Rekrutierung von ipsilateralen Motorarealen eine adaptive Antwort auf chronische Gehirnsch{\"a}digung bei MS-Patienten sein kann, allerdings mit Einschr{\"a}nkung der Kapazit{\"a}t in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Nachdem die synaptische Plastizit{\"a}t weitestgehend intakt scheint, sollte man besonders Mechanismen der sp{\"a}ten Phase der Plastizit{\"a}t f{\"o}rdern, welche auf eine langfristige kortikale Plastizit{\"a}t abzielen. Weitere Studien in diesem Forschungszweig k{\"o}nnten einen Beitrag zur Entwicklung therapeutischer Konzepte der Neurorehabilitation bei Multipler Sklerose leisten.},
  subject      = {Neuronale Plastizit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fackelmann2011,
  author    = {Fackelmann, Stefanie},
  title     = {Langzeitkorrelation evozierter Potentialparameter mit dem klinischen Verlauf bei Patienten mit Multipler Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64840},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Evozierte Potenziale werden bereits als Hilfsmittel zur Diagnosestellung der Multiplen Sklerose herangezogen. Das Spektrum der Verl{\"a}ufe der Erkrankung ist sehr unterschiedlich. Ziel der Studie war es, zu pr{\"u}fen, ob visuell (VEP), somatosensibel (SEP) und Magnet- (MEP) evozierte Potentiale durch das Aufdecken klinisch noch stummer L{\"a}sionen eine prognostische Bedeutung haben. Es wurden 94 Patienten bei Erstvorstellung sowie zum 5-Jahres- und 10-Jahresverlaufszeitpunkt untersucht. Es wurde ein Zusammenhang von MEP- und SEP-Scores mit dem sp{\"a}teren Behinderungsgrad, gemessen in Form der EDSS nach f{\"u}nf und zehn jahren gefunden, sofern die elektrophysiologischen Untersuchungen in den ersten beiden Jahren nach Erstmanifestation klinischer Symptome durchgef{\"u}hrt worden waren (Gruppe 1, 44 Patienten). F{\"u}r Gruppe 2 (50 Patienten), deren Erstuntersuchung sp{\"a}ter im Verlauf stattgefunden hatte (im Mittel 9,6a) konnte keine prognostische Bedeutung gesehen werden. Die Durchf{\"u}hrung multimodaler evozierter Potenziale ist kann somit eine Hilfestellung zur fr{\"u}hzeitigen Therapieentscheidung geben.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Blecharz2009,
  author    = {Blecharz, Kinga Grażyna},
  title     = {Molekulare Ziele der Glukokortikoidbehandlung unter verschiedenen pathophysiologischen Bedingungen in einem in vitro Modell der Blut-Hirn-Schranke},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57256},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die Integrit{\"a}t der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist bei vielen Erkrankungen des humanen zentralen Nervensystems (ZNS) beeintr{\"a}chtigt. Unter verschiedenen neuroinflammatorischen Bedingungen, wie bei zerebralen Isch{\"a}mien, Traumata, Hirntumoren oder der Multiplen Sklerose (MS), kommt es zum Verlust der protektiven Schrankenfunktion. Zu den ersten Anzeichen des BHS-Zusammenbruchs z{\"a}hlt der Verlust der Zell-Zell-Adh{\"a}sion: der Adh{\"a}rens- und Occludenskontakte. Therapeutische Maßnahmen dieser Krankheiten beinhalten Behandlungen mit Glukokortikoiden (GCs), wobei der Mechanismus und die Wirkungsweise dieser Substanzen bis heute nicht vollkommen aufgekl{\"a}rt sind. In der zerebralen Hirnendothelzelllinie cEND [Forster C, Silwedel C, Golenhofen N, Burek M, Kietz S, Mankertz J \& Drenckhahn D. (2005). Occludin as direct target for glucocorticoid-induced improvement of blood-brain barrier properties in a murine in vitro system. J Physiol 565, 475-486] wurde eine Funktionsverbesserung der Endothelbarriere durch die Expressionerh{\"o}hung von Occludin nach GC-Behandlung bereits analysiert. Daraufhin wurden andere Kandidaten des apikalen Junktionssystems gesucht, die positiv auf GC-Gabe ansprechen. Der erste Teil der Arbeit pr{\"a}sentiert den positiven Einfluss der Dexamethason-Behandlung auf die Expression des Adh{\"a}renskontakt-Proteins VE- (Vascular-Endothelial) Cadherin in cEND-Zellen. Dabei wurde eine Reorganisation des Zytoskeletts, eine verst{\"a}rkte Verankerung des VE-Cadherins an das Zytoskelett, sowie eine einhergehende Morphologie{\"a}nderung der behandelten Zellen beobachtet. Untersuchungen der Transkriptionsaktivierung des VE-Cadherin-Promoters nach Dexamethason-Behandlung, wiesen auf einen indirekten Steroid-Effekt hin, der zu einer Erh{\"o}hung der VE-Cadherin-Proteinsynthese f{\"u}hrte. Somit sind GCs wichtig f{\"u}r die Proteinsynthese und -organisation beider Kontaktproteinarten: der Adh{\"a}rens- und Occludenskontakte in mikrovaskul{\"a}ren Hirnendothelzellen. Die Beeintr{\"a}chtigung der BHS-Integrit{\"a}t mit Ver{\"a}nderungen der Occludenskontaktexpression z{\"a}hlt zu den fr{\"u}hen Ereignissen bei der Entstehung einer Inflammation des ZNS, wie beispielsweise bei der MS. Im zweiten Teil der Dissertation wurde die Herunterregulation von Occludenskontaktproteinen in der cEND-Zelllinie untersucht. Dabei wurden cEND-Zellen mit Seren von Patienten, die sich in zwei verschiedenen Stadien der MS befanden, behandelt: in der akuten Exazerbationsphase oder der Remissionsphase, und auf die Protein- und Genexpression mit und ohne Dexamethasons-Behandlung untersucht. Es konnte ein negativer Effekt auf den Barrierewiderstand und die Occludenskontaktexpression, sowie eine erh{\"o}hte MMP-9-Genexpression nach Krankheitssereninkubation gezeigt werden. Die Dexamethason-Behandlung ergab eine geringe, aber keine vollst{\"a}ndige Rekonstitution der Barrierefunktion. Anhand dieser Studie konnte jedoch erstmals eine Erniedrigung der Protein- und mRNA-Synthese von Claudin-5 und Occludin in Remissionspatientenseren inkubierten cEND-Zellen demonstriert werden. Somit k{\"o}nnten diese Erkenntnisse zur Pr{\"a}diagnose einer bevorstehenden Exazerbationsphase der MS eingesetzt werden. Eine Langzeit-GC-Behandlung f{\"u}hrt zu zahlreichen Nebenwirkungen, u. a. zum Bluthochdruck, welcher aufgrund einer eingeschr{\"a}nkten Produktion des vasodilatativen Faktors Stickstoffmonoxid, NO, im myokardialen Endothel hervorgerufen wird. Ver{\"a}nderungen in der NO-Produktion, wie auch anderer Faktoren der NO-Signalkaskade in der myokardialen Endothelzelllinie MyEND unter Einfluss von Dexamethason standen im Zentrum des dritten Teils dieser Arbeit. W{\"a}hrend keine Ver{\"a}nderungen in der Expression der endothelialen NO-Synthase, eNOS, nach GC-Behandlung gezeigt werden konnten, wurden repressive Einfl{\"u}sse von Dexamethason auf die Enzymaktivit{\"a}t der eNOS in MyEND-Zellen untersucht. GC-Gabe f{\"u}hrte zur einer herabgesetzten Synthese des essenziellen Co-Faktors der eNOS, des Tetrahydrobiopterins, BH4, sowie zu einer Herunterregulation der GTP-Cyclohydrolase-1 (GTPCH-1), des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der BH4-Produktion. Im Gegensatz zu bisherigen Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen, konnte in der vorliegenden Studie belegt werden, dass die Herunterregulation der GTPCH-1 mRNA-Level auf den Liganden-abh{\"a}ngigen proteasomalen Abbau des Glukokortikoid-Rezeptors (GR) zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Das 26S-Proteasom moduliert die GR-abh{\"a}ngige Genexpression durch Kontrolle des Umsatzes und des Recyclings des Rezeptors selbst, wodurch eine regulierte Hormonresponsivit{\"a}t gew{\"a}hrleistet wird. Die Aufhebung des Liganden-abh{\"a}ngigen Abbaus des GR-Proteins durch gezielte Proteasominhibition, sowie durch eine {\"U}berexpression des ubiquitinylierungsdefekten GR-Konstruktes, K426A-GR, in Dexamethason-behandelten MyEND-Zellen resultierte in einer Erh{\"o}hung der GTPCH-1-Expression, sowie einer gesteigerten eNOS-Aktivit{\"a}t. Die hier beschriebenen Ergebnisse erlauben einen innovativen Einblick in die Erkenntnisse zur GC-vemittelten Hypertonie. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass GC-Behandlungen von mikrovaskul{\"a}ren Hirnendothelzellen zu einer Stabilisierung der Endothelbarriere f{\"u}hren. Unter pathologischen Bedingungen, wie der MS, wird der protektive GC-Effekt durch andere Faktoren beeintr{\"a}chtigt},
  subject      = {Blut-Hirn-Schranke},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eujen2010,
  author    = {Eujen, Heike Carola},
  title     = {Blockade der Antigenerkennung als therapeutische Strategie in einem CD8+ T-Zell vermittelten Mausmodell der Multiplen Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52052},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Multiple Sklerose (MS) ist eine schwere, momentan noch unheilbare Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems, die weltweit ca. 1 Mio. Menschen betrifft. Da die zur Zeit verf{\"u}gbaren, anti-inflammatorischen und immunsuppressiven Therapieformen lediglich krankheitsverz{\"o}gernd wirken, ist es Gegenstand intensiver Forschungsbem{\"u}hungen, M{\"o}glichkeiten zur spezifischen Interferenz mit bei der MS ablaufenden Pathomechanismen zu ergr{\"u}nden und im Tiermodell zu testen. Das von uns f{\"u}r diese Arbeit verwendete Mausmodell einer CD8+ T-Zell vermittelten Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) tr{\"a}gt dabei neuen Erkenntnissen Rechnung, die zeigen, dass zytotoxische T-Lymphozyten bei der Pathogenese der humanen MS von entscheidender Bedeutung sind. Es handelt sich um doppelt transgene Nachkommen von M{\"a}usen, die das Modell-Antigen Ovalbumin (OVA) unter der Kontrolle eines Oligodendrozyten (ODC-)-spezifischen MBP-Promotors im ZNS exprimieren, und M{\"a}usen, die Ovalbumin-spezifische CD8+ T-Zellen besitzen (OT-I Zellen). Es kommt in diesem Modell zur Autoantigenerkennung durch die CD8+ T-Zellen mit konsekutiver Ausbildung einer fulminanten, letal verlaufenden EAE. Ziel der vorliegenden Arbeit war es nun, die therapeutische Potenz des monoklonalen Antik{\"o}rpers 25-D1.16 zu evaluieren, der gegen das Autoantigen Ovalbumin in Kombination mit einem MHC-I-Molek{\"u}l gerichtet ist. Mit Hilfe von FACS-Analysen und Fluoreszenz-Mikroskopie konnten wir zun{\"a}chst best{\"a}tigen, dass 25-D1.16 spezifisch den Komplex aus dem Peptid SIINFEKL (antigenes Epitop von Ovalbumin) gebunden an ein MHC-I-Molek{\"u}l (H-2Kb) erkennt. In nachfolgenden in vitro Versuchen wurde der Einfluss des Antik{\"o}rpers auf Aktivierung und Proliferation von durch SIINFEKL:MHC-I-Komplex stimulierten OT-I Zellen untersucht. Es wurden hierf{\"u}r Zellproliferation (Proliferations-Assays), Expression des Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}ls CD69 (FACS-Analysen) sowie IFN-γ-Sekretion (ELISA) gemessen. In Gegenwart von 25-D1.16 zeigte sich durchweg eine hochsignifikante Reduktion der jeweiligen Proliferations-/Aktivierungsmarker. Wir konnten somit in vitro zeigen, dass der gegen das Autoantigen Ovalbumin/H-2Kb gerichtete, monoklonale Antik{\"o}rper 25-D1.16 kompetitiv die Aktivierung und Proliferation entsprechender T-Lymphozyten inhibieren kann. Um diese Daten in vivo zu validieren und die pathogenetische Relevanz zu {\"u}berpr{\"u}fen, haben wir ODC-OVA/OT-I doppelt transgenen M{\"a}usen verschiedene Dosen von 25-D1.16 vor Auftreten erster EAE-Symptome einmalig intraperitoneal verabreicht. Anschließend wurde der Krankheitsverlauf klinisch beurteilt. Im EAE-Stadium 4 ohne Besserungstendenz oder bei Versuchsende wurden außerdem histologische Schnitte des Zentralnervensystems angefertigt, gef{\"a}rbt (H.E., CD3, Mac-3, Luxol Fast Blue/PAS) und mit unbehandelten Tieren verglichen. Ein Teil der ODC-OVA/OT-I doppelt transgenen Tiere blieb nach Applikation des Antik{\"o}rpers v{\"o}llig gesund, w{\"a}hrend bei einem anderen Teil der Ausbruch der EAE zwar nicht vollst{\"a}ndig verhindert, ihr Schweregrad aber deutlich gemildert wurde. Der Effekt der Antik{\"o}rpertherapie war jedoch nicht nur klinisch, sondern auch histopathologisch {\"u}berzeugend. So zeigte das Zentralnervensystem erfolgreich therapierter M{\"a}use eine weitgehend bis vollst{\"a}ndig intakte Gewebsarchitektur (H.E.-F{\"a}rbung) mit im Vergleich zu unbehandelten M{\"a}usen drastisch reduzierter OT-I Zell- und Makrophagen/Mikroglia-Infiltration (Immunhistochemie CD3 und Mac-3). In der Luxol Fast Blue/PAS-F{\"a}rbung fanden sich keinerlei Entmarkungsherde sondern durchg{\"a}ngig myelinisierte Axone. Es gelang uns somit durch hohe Antik{\"o}rperdosen (500 μg pro ODC-OVA/OT-I doppelt transgener Maus) bei 83 \% der behandelten Versuchstiere den Ausbruch der EAE ganz zu verhindern bzw. deren Verlauf deutlich abzumildern. Zusammenfassend beschreiben wir hier erstmals die antigen-spezifische Therapie einer CD8+ T-Zell mediierten EAE mittels eines gegen Peptid:MHC-I-Komplex gerichteten, monoklonalen Antik{\"o}rpers. Durch Interferenz mit der Erkennung des Autoantigens durch die CD8+ T-Zellen waren wir in vivo in der Lage, den Pathomechanismus der EAE zu inhibieren. Hieraus ergibt sich ein vielversprechendes Behandlungskonzept f{\"u}r die Therapie der Multiplen Sklerose am Menschen.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ortler2009,
  author    = {Ortler, Sonja},
  title     = {Die Bedeutung koinhibitorischer Signale in der ZNS Immunregulation: die Rolle des B7-Homologs B7-H1 (PD-L1)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34784},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Das koinhibitorische Molek{\"u}l B7-H1 beeinflusst adaptive Immunantworten und ist vermutlich an den Mechanismen zur Aufrechterhaltung peripherer Toleranz und der Limitierung inflammatorischen Schadens beteiligt. Zus{\"a}tzlich kommt DZ eine entscheidende Bedeutung in der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regulation ZNS-spezifischer Autoimmunit{\"a}t und Inflammationsprozessen zu. Um den B7-H1/PD-1-Signalweg eingehender zu untersuchen, wurden adaptive Immunantworten und die Zielorgan-spezifische Infiltration im Modell der MOG35-55-induzierten EAE analysiert, einem Tiermodell der MS, das durch neurologische Sch{\"a}digungen und progressive Paralyse bedingt durch die inflammatorische Demyelinisierung im ZNS charakterisiert ist. Im Vergleich zu Wildtyptieren zeigten B7-H1-/- M{\"a}use einen beschleunigten Krankheitsbeginn und eine signifikante Steigerung des Schweregrads der EAE. Periphere MOG35-55-spezifische IFNg-/IL-17-Immunzellantworten traten in B7-H1-/- M{\"a}usen verfr{\"u}ht und verst{\"a}rkt auf, klangen allerdings auch schneller ab. Im ZNS persistierte jedoch eine signifikant h{\"o}here Anzahl aktivierter, Neuroantigen-spezifischer T-Zellen w{\"a}hrend allen Phasen der EAE, wobei diese Zellen ebenfalls gr{\"o}ßere Mengen proinflammatorischer Zytokine sezernieren konnten. Experimente mit APZ-assoziiertem B7-H1, die einen direkten inhibitorischen Effekt auf die Aktivierung und Proliferation MOG35-55-spezifischer Effektorzellen zeigten, unterst{\"u}tzen die Hypothese, dass parenchymale Expression von B7-H1 ausschlaggebend f{\"u}r das Schicksal von T-Zellen im Zielorgan ist. B7-H1 stellt damit ein Schl{\"u}sselmolek{\"u}l f{\"u}r die Kontrolle parenchymaler Immunreaktionen dar. Nachdem die Relevanz von B7-H1 auf APZ in vitro bewiesen werden konnte, wurde der Einfluss von B7-H1 auf systemisch oder intrazerebral injizierten DZ mit immunogenem oder tolerogenem Ph{\"a}notyp untersucht. Intraven{\"o}se Applikation von tolerogenen B7-H1-/- DZ resultierte in einer besseren Protektion gegen EAE, und dieser Effekt war von einer gesteigerten Produktion Tr1-/Th2-typischer Zytokine sowie einer verst{\"a}rkten Sekretion von IL-4 und IL-13 durch CD1d-restringierte T-Zellen in der Peripherie begleitet. Die Anzahl Neuroantigen-spezifischer T-Zellen, die proinflammatorische Zytokine sezernierten, war dementsprechend sowohl in der Peripherie als auch im ZNS reduziert. In diesem Zusammenhang konnte f{\"u}r B7-H1 eine wesentliche Beteiligung an der Inhibition der Aktivierung antigen-spezifischer, regulatorischer T-Zellen und CD1d-restringierter T-Zellen gefunden werden. Bei der Injektion intrazerebraler DZ bewirkten tolerogene DZ im Vergleich zu immunogenen DZ eine Reduktion der ZNS-Infiltration mit CD4+ T-Zellen in der fr{\"u}hen Phase der Erkrankung. Außerdem konnte eine Ver{\"a}nderung des intrazerebralen Zytokinmilieus von IFNg/IL-17 exprimierenden enzephalitogenen T-Zellen zu IL-10+ regulatorischen T-Zellen gezeigt werden. B7-H1-Defizienz auf APZ verst{\"a}rkte diesen Effekt und f{\"u}hrte dadurch in den M{\"a}usen zur partiellen Protektion gegen klinische Symptome der EAE. Zus{\"a}tzlich wurde die Beteiligung von B7-H1 an der Rekrutierung und ZNS-lokalisierten Induktion der Proliferation CD8+ regulatorischer T-Zellen durch DZ beschrieben. Unabh{\"a}ngig vom Ph{\"a}notyp der DZ wurde eine bereits in der fr{\"u}hen Phase vorhandene und dauerhaft expandierende Population von CD8+ T-Zellen im ZNS DZ[B7-H1-/-]-injizierter M{\"a}use gefunden. Diese Zellen konnten in vitro die Proliferation MOG35-55-spezifischer CD4+ T-Zellen supprimieren und wirkten so mutmaßlich an der Abmilderung der EAE mit. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit die entscheidende Bedeutung von B7 H1 auf DZ als immuninhibitorisches Molek{\"u}l, das sowohl enzephalitogene als auch regulatorische T-Zell-Antworten moduliert und damit zur Limitation von Immunantworten beitr{\"a}gt.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schmid2007,
  author    = {Schmid, Harriet},
  title     = {Die Wirkung des Phosphodiesterase-IV-Inhibitors Mesopram auf Faktoren der Blut-Hirn-Schranke},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26345},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Multiple Sklerose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des ZNS, deren Therapie-m{\"o}glichkeiten noch immer begrenzt sind. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro der selektive PDE-IV-Inhibitor Mesopram untersucht, welcher bereits in einer Phase II Studie bei Patienten mit klinisch gesicherter MS zum Einsatz kommt. Anhand von HBMEC's, die als ein Model der menschlichen BHS gelten, konnten TJ's (ZO-1, Claudin-3, Occludin), Adh{\"a}sionsmolek{\"u}le (ICAM, VCAM, MCAM), Zytokine und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese Faktoren sind bei der Zerst{\"o}rung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere Permeabilit{\"a}tserh{\"o}hung verhindert werden k{\"o}nnte. Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNF\&\#945; in MS-L{\"a}sionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNF\&\#945; als inflammatorischer Stimulus verwendet. Unter TNF\&\#945;-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren vermehrt exprimiert. Keine Ver{\"a}nderung unter TNF\&\#945; zeigten Occludin, ZO-1, VCAM und MMP-2. Die HBMEC's wurden {\"u}ber 24 und 48 h mit TNF\&\#945; und Mesopram stimuliert. Es konnte in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie) keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-induzierter cAMP-Erh{\"o}hung nachgewiesen werden.},
  subject      = {Blut-Hirn-Schranke},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Denkinger2006,
  author    = {Denkinger, Claudia Maria},
  title     = {Untersuchungen zur Blockade des Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktors in der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17643},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) ist ein Chemokin, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Effektorfunktionen von Makrophagen und bei der T-Zell-Aktivierung und -Migration innehat. Untersuchungen zur Bedeutung des Chemokins in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten, wie der rheumatoiden Arthritis, wurden bereits durchgef{\"u}hrt und finden ihre Umsetzung in klinischen Studien zu einem m{\"o}glichen neuen Therapieansatz. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, die Rolle von MIF in der Pathogenese der EAE aufzukl{\"a}ren und dadurch eventuell neue Aspekte der bislang nur unvollst{\"a}ndig verstandenen Krankheitsmechanismen aufzudecken. Außerdem soll eine Aussage dar{\"u}ber getroffen werden, ob anti-MIF-mAK als Therapie f{\"u}r die EAE und damit m{\"o}glicherweise auch f{\"u}r die MS in Frage kommt. Es konnte demonstriert werden, dass die Behandlung mit anti-MIF-mAK von PLPp139-151-induzierter EAE in SJL-M{\"a}usen in der akuten Phase der Erkrankung wirkt und zu einer schnelleren Besserung im Vergleich zu Kontroll-M{\"a}usen f{\"u}hrt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das „Homing" der pathogenen Neuroantigen-spezifischen T-Zellen in das ZNS durch die anti-MIF-mAK-Behandlung eingeschr{\"a}nkt ist. Als ein m{\"o}glicher Mechanismus konnte die verminderte Expression von VCAM-1 auf der Oberfl{\"a}che der Endothelzellen im Gehirn ausgemacht werden. Zus{\"a}tzlich reduzierte die MIF-Blockade die klonale Expansion und die Pathogenit{\"a}t der Neuroantigen-reaktiven CD4+-T-Zellen. Weitere Experimente f{\"u}hrten zu der Annahme, dass eine verminderte Zahl an funktionell hoch aviden T-Zellen, wahrscheinlich aufgrund erh{\"o}hter Apoptose, die eingeschr{\"a}nkte Pathogenit{\"a}t des T-Zell-Pools bedingt. Interessanterweise sind diese Ergebnisse unabh{\"a}ngig vom Mausstamm und vom Neuroantigen, mit dem immunisiert wurde. Zusammengefasst kann man daraus ableiten, dass die Blockade von MIF einen vielversprechenden neuen Ansatz in der Therapie der MS begr{\"u}nden k{\"o}nnte.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{GiraldoVelasquez2004,
  author    = {Giraldo Vel{\´a}squez, Kathrin Christine},
  title     = {Krankheitsursachen-Vorstellungen von Multiple-Sklerose-Patienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16689},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In einer Querschnitt- und einer L{\"a}ngsschnittuntersuchung an insgesamt 95 Multiple Sklerose Patienten wurden in einem semistrukturierten Interview Krankheitsursachen-Vorstellungen (KUV) erfragt. Mit dem BDI wurde die Depressivit{\"a}t erfasst. Im L{\"a}ngsschnitt wurden 24 neu-diagnostizierte Patienten zu drei Zeitpunkten befragt: Gleich im Anschluss (max. 24 Stunden) an die Diagnoseer{\"o}ffnung, nach 6 Wochen und nach 6 Monaten. Etwa die H{\"a}lfte aller Patienten {\"a}ußerten subjektive Ursachenvorstellungen zu ihrer Erkrankung. In der L{\"a}ngsschnittstudie zeigte sich eine Zunahme der Patienten mit Krankheitsursachen-Vorstellungen, die nach sechs Monaten ebenfalls 50\% erreichten. Inhaltlich konnten zw{\"o}lf Hauptthemen herausgearbeitet werden: Umweltfaktoren, Veranlagung, Strafe, somatische Vorerkrankung, psychische Erkrankung, Schwangerschaft, {\"U}beranstrengung, St{\"o}rung des Immunsystems, labile Pers{\"o}nlichkeit, Stress, Sorgen und {\"A}ngste, schlechte Kindheit. Patienten mit Krankheitsursachen-Vorstellungen unterschieden sich weder durch allgemein soziodemographische noch durch krankheitsspezifische Daten. Sie waren jedoch signifikant depressiver. F{\"u}r die weitere Analyse erfolgte eine Aufteilung der Patienten nach der Art ihrer subjektiven Vorstellung in zwei polare Gruppen mit internal-psychischer versus external-k{\"o}rperlicher KUV. Dabei ließ sich zeigen, dass nicht das Vorhandensein von subjektiven Theorien als solches bereits mit h{\"o}herer Depressivit{\"a}t einhergeht. Vielmehr sind es allein die Patienten mit internal-psychischen Kausalattributionen, die zu h{\"o}heren Werten auf der Depressionsskala beitragen. Patienten mit eher external-k{\"o}rperlichen Erkl{\"a}rungsmodellen waren tendenziell sogar weniger depressiv als Patienten ohne KUV. Auch im L{\"a}ngsschnitt erfolgte zun{\"a}chst analog die Inhaltsanalyse, wobei im Wesentlichen {\"a}hnliche Inhaltskategorien gefunden wurden. Anschließend werden die Entwicklung, Dynamik und Konstanz von subjektiven Theorien anhand von Einzelverl{\"a}ufen untersucht: Zehn Patienten hatten nie Krankheitsursachen-Vorstellungen, sieben entwickelten sie erst im Untersuchungszeitraum, sechs hatten Vorstellungen von Anfang an, wobei drei davon einen inhaltlichen Wechsel vollzogen. Als Funktion dieser subjektiven Theorien konnte in zwei F{\"a}llen eine komplette Krankheitsverleugnung aufgezeigt werden, in vier F{\"a}llen erf{\"u}llten die Ursachenvorstellungen Kontrollfunktionen f{\"u}r die Erkrankung. Anschließend werden die Ergebnisse im Kontext des derzeitigen Forschungsstandes diskutiert sowie Probleme der Studie methodenkritisch analysiert. Die Bedeutung von internal-psychischen KUV als m{\"o}glicher Indikator f{\"u}r Patienten mit Problemen in der Krankheitsverarbeitung wird hervorgehoben. Hieraus werden Ans{\"a}tze f{\"u}r weiterf{\"u}hrende Forschungen sowie f{\"u}r die klinische Betreuung dieser Patienten abgeleitet.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kneitz2004,
  author    = {Kneitz, Ralf-Herbert},
  title     = {Untersuchung der Avidit{\"a}t von virusspezifischen Antik{\"o}rpern in Serum und Liquor bei Patienten mit Virusenzephalitiden und Multipler Sklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13118},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Es wurden Avidit{\"a}ten von IgG-Antik{\"o}rper gegen neurotope Viren bei Patienten mit Subakuter Sklerosierender Panenzephalitis (SSPE), Varizella-Zoster-Virus-(VZV-) Infektion mit neurologischen Komplikationen, Multipler Sklerose (MS) und mit nichtentz{\"u}ndlichen, psychiatrischen Hirnerkrankungen untersucht. Es galt insbesondere f{\"u}r Masernvirus- und VZV-Antik{\"o}rper herauszufinden, ob es in gleichzeitig entnommenen Serum- und Liquorproben bei Patienten mit oben genannten Erkrankungen eine signifikante Differenz der Avidit{\"a}ten in Serum und Liquor gibt. Nach Evaluation einer Avidit{\"a}tsbestimmung von VZV-IgG-Antik{\"o}rpern wurden in insgesamt 71 Serum-Liquor-Paaren von Patienten mit oben genannten Krankheiten die Avidit{\"a}ten der IgG-Antik{\"o}rper erhoben. Bei zw{\"o}lf Serum-Liquor-Paaren von sechs SSPE-Patienten sind ausschließlich hochavide masernspezifische Antik{\"o}rper mit mittleren Avidit{\"a}ten von jeweils rund 60\% in Serum und Liquor entdeckt worden. In 28 Serum-Liquor-Paaren von zw{\"o}lf Patienten mit Varizella-Zoster-Virus-Infektion haben sich ebenfalls ausnahmslos hochavide VZV-spezifische Immunglobuline dargestellt. Die Avidit{\"a}tsindices betragen im Mittel 52\% im Serum und 55\% im Liquor. Aus einem Kontrollkollektiv von 18 psychiatrisch erkrankten Patienten mit jeweils einem Serum-Liquor-Paar sind neun Paare auf VZV-spezifische und 14 auf masernspezifische Avidit{\"a}t untersucht worden. Die VZV-Antik{\"o}rper weisen eine Avidit{\"a}t von rund 61\% in Serum und Liquor auf. Die der Masernvirusantik{\"o}rper betr{\"a}gt 55\% in Serum und Liquor. Von den 29 Serum-Liquor-Paaren von Patienten mit Multipler Sklerose sind 15 Paare auf VZV-spezifische und 19 auf masernspezifische Avidit{\"a}t untersucht worden. Die VZV-Antik{\"o}rper weisen eine Serumavidit{\"a}t von 53\% und eine Liquoravidit{\"a}t von 54\% auf. Die der Masernvirusantik{\"o}rper betr{\"a}gt 53\% im Serum und 57\% im Liquor. Das Spektrum der Avidit{\"a}ten ist deutlich weiter gestreut als in den anderen Krankheitskollektiven. W{\"a}hrend dort s{\"a}mtliche Avidit{\"a}ten im hochaviden Bereich liegen, sind die Antik{\"o}rper bei den MS-Patienten sowohl hoch- als auch niedrigavide. Im Schnitt liegen hohe Avidit{\"a}ten bei mehr als der H{\"a}lfte der MS-Patienten vor. Der direkte statistische Vergleich der Avidit{\"a}ten der einzelnen Serum- und Liquorkollektive zeigt keinen signifikanten Unterschied. Schließlich ist noch die Avidit{\"a}t des Serum von der des Liquor eines jeweiligen Paares subtrahiert worden. Außer bei den Patienten mit Multipler Sklerose sind diese Differenzbetr{\"a}ge bei den {\"u}brigen Patienten kleiner als 10\%. Bei einem Teil der MS-Patienten sind die Differenzen in beiden untersuchten Spezifit{\"a}ten gr{\"o}ßer als 10\%. 11\% der MS-Patienten mit VZV-Antik{\"o}rpern hat eine Avidit{\"a}tsdifferenz von mehr als 11\%. Bei 35\% der MS-Patienten mit Masernvirusantik{\"o}rpern ist die Differenz gr{\"o}ßer als 10\%. Bei Patienten, die diese Differenz aufweisen, liegt in jedem Fall eine Multiple Sklerose vor, d.h. die Spezifit{\"a}t betr{\"a}gt 100\%. Statistisch unterscheiden sich die Avidit{\"a}tsdifferenz der MS-Serum-Liquor-Paare signifikant von den {\"u}brigen Kollektiven. Anhand dieses Ergebnisses kann festgestellt werden, dass Differenzen von weniger als 10\% gleiche, Differenzen dar{\"u}ber signifikant unterschiedliche Avidit{\"a}t bedeuten. Diese Erkenntnis bietet einen neuen Ansatz f{\"u}r spezielle Fragestellungen in der Differentialdiagnostik neurologischer Erkrankungen mit intrathekaler, virusspezifischer Antik{\"o}rperproduktion. Serologisch k{\"o}nnte z.B. die Diagnose bei Patienten gefestigt werden, bei denen die Differenzierung zwischen Multipler Sklerose und neurologisch komplizierter Virusinfektion schwierig ist. Allerdings ist die Sensivit{\"a}t mit 11\% f{\"u}r die VZV-Antik{\"o}rper und 35\% f{\"u}r die Masernantik{\"o}rper recht gering. Diese statistisch signifikanten Unterschiede der Differenzen bei der Multiplen Sklerose k{\"o}nnten daher r{\"u}hren, dass intrathekale B-Lymphozyten ohne Einfluss erregerspezifischer Antigene unabh{\"a}ngig von den B-Zellen im Blut ihre Antik{\"o}rper synthetisieren. Das kann zu unterschiedlichen Avidit{\"a}ten in Liquores verglichen mit den Seren von Patienten mit Multipler Sklerose f{\"u}hren. Dagegen sind bei den Virusinfektionen die Antigene in beiden Kompartimenten pr{\"a}sent, weswegen die Antik{\"o}rper sowohl im Serum als auch im Liquor optimal reifen k{\"o}nnen. Das f{\"u}hrt zu hohen, nicht signifikant unterschiedlichen Avidit{\"a}ten.},
  language  = {de}
}