@phdthesis{Isbary2016,
  author    = {Isbary, Susanne},
  title     = {Evaluierung der Malignen Hyperthermie-Triggerpotenz von Succinylcholin im Tiermodell sowie durch retrospektive Analyse Maligne Hyperthermie-verd{\"a}chtiger Narkosef{\"a}lle},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146337},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine autosomal dominant vererbte latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen An{\"a}sthetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur f{\"u}hren kann. Der Pathomechanismus basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung {\"u}ber funktionell ver{\"a}nderte Ryanodin- (RYR1) oder Dihydropyridinrezeptoren (DHPR) und resultiert in einer stark erh{\"o}hten Stoffwechselreaktion der Zelle. Die klinische Symptomatik umfasst Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der K{\"o}rperkerntemperatur, sowie Tachykardie, Laktatazidose und erh{\"o}hte Muskelrigidit{\"a}t. Der Goldstandard f{\"u}r die Diagnostik einer MH-Veranlagung ist der Koffein-Halothan-In-vitro-Kontrakturtest (IVCT). Volatile An{\"a}sthetika sind unbestritten in der Lage eine MH-Krise auszul{\"o}sen, w{\"a}hrend die Rolle von Succinylcholin bis heute kontrovers diskutiert wird. In dieser Studie wurde der Einfluß von Succinylcholin in der Entstehung einer MH-Krise an MH-veranlagten (MHS) und MH-nichtveranlagten (MHN) Schweinen untersucht. Es wurden die h{\"a}modynamischen und metabolischen Ver{\"a}nderungen nach Gabe von Succinylcholin, Halothan oder beider Substanzen analysiert. Hierf{\"u}r wurden nach Zustimmung der lokalen Ethikkommission 27 MHS und 30 MHN Tiere narkotisiert und beatmet. Nach Narkoseeinleitung wurden CO2- Messsonden in der V. femoralis und dem M. triceps brachii platziert. Die Tiere wurden in 3 Versuchsgruppen unterteilt: Gruppe A erhielt Succinylcholin intraven{\"o}s in einer Dosierung von 4mg/kg, Gruppe B Halothan in steigender Konzentration (0,5, 1.0 Vol\%) und Gruppe C Succinylcholin und Halothan in Kombination. Die Vitalwerte wurden kontinuierlich {\"u}berwacht. Vor Zugabe der Triggersubstanzen waren die Vitalwerte zwischen den MHS und MHN Tieren vergleichbar. In der Gruppe der MHN Tiere zeigten sich keine relevanten {\"A}nderungen der h{\"a}modynamischen und metabolischen Parameter. Succinylcholin oder Halothan induzierten signifikante metabolische und h{\"a}modynamische Ver{\"a}nderungen in den MHS Schweinen. In der Gruppe der MHS Tiere, die beide Substanzen in Kombination erhielten wurden diese Effekte noch potenziert. In dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass Succinylcholin als alleiniger Trigger eine MH ausl{\"o}sen kann. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 1124 Patienten, die sich aufgrund eines MH-verd{\"a}chtigen Narkosezwischenfalls an der MH-Ambulanz in W{\"u}rzburg zwischen 1974 und 2012 vorstellten und mittels eines IVCT untersucht wurden retrospektiv untersucht. In die Studie wurden 198 Patienten eingeschlossen. Der intraoperative Verlauf wurde anhand von Narkoseprotokollen rekonstruiert. 60 Patienten wurden als MHS, 18 als MHSh (muskul{\"a}re Kontrakturentwicklung nur nach Halothan Exposition), 3 als MHSc (muskul{\"a}re Kontrakturentwicklung nur nach Koffein Exposition) und 117 als MHN klassifiziert. Succinylcholin wurden zur Narkosef{\"u}hrung in 90\% aller MHS Patienten und 89\% aller MHN Patienten verwendet. Succinylcholin wurde in 21\% der MHS Patienten als einziger MH-Trigger eingesetzt. Ausschließlich volatile An{\"a}sthetika kamen in 10\% der MHS Patienten zum Einsatz. In einem Großteil der MHS und MHN-F{\"a}lle fiel nach Gabe von Succinylcholin ein Masseterspasmus auf. Herzrhythmusst{\"o}rungen und erh{\"o}hte CO2 Werte waren ebenfalls h{\"a}ufig zu beobachten. Dantrolen wurde nur in wenigen F{\"a}llen appliziert. Zusammenfassung: Succinylcholin konnte in unserer Studie eine MH als alleiniger Trigger auszul{\"o}sen. Die Kombination von Halothan und Succinylcholin verst{\"a}rkt die h{\"a}modynamischen und metabolischen Ver{\"a}nderungen im Verlauf einer MH deutlich. Neuere Inhalationsan{\"a}sthetika sind zwar weniger potent als Halothan, k{\"o}nnen aber ebenfalls eine MH ausl{\"o}sen. Die MH ist somit auch heute noch eine ernst zu nehmende Komplikation in der An{\"a}sthesie, die zum Tode des Patienten f{\"u}hren kann. Jeder An{\"a}sthesist und Intensivmediziner muss in der Lage sein dieses Krankheitsbild zu erkennen und zu therapieren. Bei Anwendung von MH-Triggersubstanzen in der Narkosef{\"u}hrung muss Dantrolen als Mittel der Wahl f{\"u}r eine Therapie zur Verf{\"u}gung stehen.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Frank2011,
  author    = {Frank, Anja},
  title     = {Die Rolle kardialer Beta1- und Beta2-adrenerger Rezeptoren bei der Desfluran-induzierten Postkonditionierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72171},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Myokardiale Isch{\"a}mien und Myokardinfarkte (MI) stellen die wichtigsten Risikofaktoren f{\"u}r kardiale Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t in der perioperativen Phase dar. Der Begriff der Pr{\"a}konditionierung beschreibt einen Prozess, bei dem ein vorangehender Trigger eine Ver{\"a}nderung des zellul{\"a}ren Ph{\"a}notyps induziert, so dass die Toleranz dieser Zelle gegen{\"u}ber isch{\"a}mischen Phasen erh{\"o}ht wird. Als Trigger k{\"o}nnen dabei kurzzeitige Isch{\"a}mien (Isch{\"a}misch induzierte Pr{\"a}konditionierung, IPC) oder pharmakologische Substanzen, z.B. volatile An{\"a}sthetika wie Sevofluran, Isofluran, Desfluran (An{\"a}sthetika induzierte Pr{\"a}konditionierung, APC), dienen. Nach einem akuten MI ist die fr{\"u}he Reperfusion des Myokards die wichtigste Maßnahme, um die Gr{\"o}ße des entstehenden Infarktes zu limitieren. Die Reperfusion kann dabei eine weitere Sch{\"a}digung des reperfundierten Gewebes verursachen, den sog. Isch{\"a}mie/Reperfusionsschaden (I/R-Schaden). Es konnte nachgewiesen werden, dass eine kardioprotektive Wirkung, Abschw{\"a}chung des I/R-Schadens und Reduzierung der Infarktgr{\"o}ße nicht nur durch den Mechanismus der IPC und erreicht werden kann, sondern auch durch repetitive kurze Isch{\"a}mien, die erst in der Phase der Reperfusion im Anschluss an eine l{\"a}nger dauernde Isch{\"a}mie des Myokards erfolgen (Isch{\"a}misch induzierte Postkonditionierung, IPost). Die Infarktgr{\"o}ßenreduktion war dabei mit derjenigen, die durch die IPC erreicht werden kann, vergleichbar. Auch volatile An{\"a}sthetika weisen eine bedeutende protektive Wirkung gegen I/R-Sch{\"a}den auf, wenn sie in der fr{\"u}hen Phase der Reperfusion verabreicht werden (An{\"a}sthetika induzierte Postkonditionierung, APost). F{\"u}r die IPC, die APC, die IPost und die APost konnte bereits in klinischen Studien nachgewiesen werden, dass sie kardioprotektiv wirken. IPC, IPost, APC, APost laufen {\"u}ber {\"a}hnliche Signaltransduktionswege ab. Kardiale β1- und β2 -adrenerge Rezeptoren (β1-AR und β2-AR) spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der kardioprotektiven Wirkung {\"u}ber die IPC und die APC. Die Funktion des β-AR Signaltransduktionsweges f{\"u}r die APost ist nicht bekannt. Die Verhinderung einer intrazellul{\"a}ren Ca2+-Akkumulation gilt als ein weiteres entscheidendes Ziel der volatilen An{\"a}sthetika in der Pr{\"a}vention der Folgen des I/R-Schadens. Die Anh{\"a}ufung von Ca2+ sowie die gest{\"o}rte Ca2+-Hom{\"o}ostase im Zytosol in der Phase der Isch{\"a}mie und der Reperfusion ist eine wesentliche Ursache f{\"u}r kontraktile Dysfunktion und Apoptose der Kardiomyozyten nach Isch{\"a}mie/Reperfusion. Die Ca2+/Calmodulin-dependent proteinkinase II (CaMKII), die Teil des β1-AR Signalweges ist, tr{\"a}gt zur Aufrechterhaltung der intrazellul{\"a}ren Ca2+-Hom{\"o}ostase bei. In einer Studie unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass die CaMKII auch eine Funktion in der APC hat. Ziel der experimentellen Arbeit war es, Erkenntnis {\"u}ber die bisher nicht untersuchte Funktion des β-AR Signaltransduktionsweges sowie {\"u}ber die Bedeutung der intrazellul{\"a}ren Komponenten dieses Signalweges, der Proteinkinase A (PKA) und der CaMKII, f{\"u}r die Desfluran-induzierte Postkonditionierung zu erlangen. White New Zealand Kaninchen wurden in einem etablierten in vivo-Modell einer Myokardisch{\"a}mie und anschließenden dreist{\"u}ndigen Reperfusion ausgesetzt. Die Rolle des β-AR Signalweges wurde durch spezifische pharmakologische Blockade der β1-AR und β2-AR sowie der PKA und der CaMKII charakterisiert. Die resultierende Herzinfarktgr{\"o}ße wurde in Abh{\"a}ngigkeit von der jeweiligen pharmakologischen Intervention und der Dauer der Blockade β1-AR ermittelt. In der molekularbiologischen Auswertung wurde mittels Western-Immunoblotting die Proteinexpression der CaMKII sowie die Proteinexpression und Phosphorylierung von Phospholamban (PLB) und der antiapoptotischen Proteinkinase B (PKB)/Akt bestimmt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Blockade β1-AR und β2-AR oder die Blockade der CaMKII, die Desfluran-induzierte Postkonditionierung aufhebt. Somit haben wie in der APC die kardialen β1-AR und β2-AR auch eine Funktion bei der APost. Auch durch langanhaltende Blockade der β1-AR {\"u}ber die gesamte Dauer der Reperfusion oder durch Blockade der PKA konnte eine kardioprotektive Wirkung erreicht werden. Die Optimierung der Ca2+-Hom{\"o}ostase durch Erhalt der Ca2+- regulierenden Proteine CaMKII und PLB k{\"o}nnte eine bedeutende Rolle f{\"u}r die durch volatile An{\"a}sthetika induzierte Kardioprotektion spielen. Desfluran k{\"o}nnte {\"u}ber β2-AR und PKB/Akt antiapoptotische Signale und eine Abschw{\"a}chung des I/R-Schadens initiieren. Mit den Ergebnissen konnte nachgewiesen werden, dass Desfluran im Rahmen der APost kardioprotektiv wirkt. Im Gegensatz zur Pr{\"a}konditionierung bietet die Postkonditionierung die M{\"o}glichkeit einer zeitnah zu einem myokardialen Ereignis stehenden klinischen Anwendung. Die APost k{\"o}nnte somit eine Therapieoption bei der Behandlung von Patienten mit myokardialen Isch{\"a}mien und Infarktereignis sein.},
  subject      = {Herzinfarkt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Blomeyer2008,
  author    = {Blomeyer, Christoph-Axel},
  title     = {Die Rolle des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges in der An{\"a}sthetika-induzierten und isch{\"a}mischen Pr{\"a}konditionierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-30431},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die myokardiale Pr{\"a}konditionierung ist ein endogener Schutzmechanismus, der die Isch{\"a}mietoleranz der Myokardzellen erh{\"o}ht und die Entstehung eines Myokardinfarktes hinausz{\"o}gert. Eine Aktivierung dieses „Schutzprogramms" kann durch verschiedene Stimuli induziert werden, beispielsweise sind sowohl eine kurze Koronararterienisch{\"a}mie als auch die Applikation volatiler An{\"a}sthetika potente Aktivatoren. Gegenstand aktueller Forschung ist die Aufkl{\"a}rung der Signaltransduktionskette der An{\"a}sthetika-induzierten (APC) und isch{\"a}mischen Pr{\"a}konditionierung (IPC). Bisherige Studien konnten die Beteiligung verschiedenster Mediatoren und Effektoren wie Proteinkinase C (PKC), Adenosintriphosphat-regulierte Kaliumkan{\"a}le, freie Sauerstoffradikale (ROS) und Stickstoffmonoxid (NO) am Signaltransduktionsweg der APC und IPC nachweisen. Eine Beteiligung des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges ist noch weitgehend ungekl{\"a}rt und wird in der Literatur widerspr{\"u}chlich diskutiert. Die vorliegende Arbeit untersuchte im In-vivo-Herzinfarktmodell des Kaninchens die Beteiligung des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges an der APC und IPC. Durch die 30-min{\"u}tige Gabe der volatilen An{\"a}sthetika Sevofluran und Desfluran wurde die APC hervorgerufen, durch eine einmalige 5-min{\"u}tige Koronararterienokklusion die IPC. Um eine Beteiligung des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges in der APC und IPC zu pr{\"u}fen, wurde zum einen auf Rezeptorebene mit Esmolol, einem ultrakurzwirksamen beta-1-selektiven Betablocker, zum anderen intrazellul{\"a}r mit H-89, einem selektiven PKA-Inhibitor, gearbeitet. APC und IPC wurden jeweils mit Esmolol oder H-89 kombiniert. Die Zielgr{\"o}ße der vorliegenden Arbeit war die prozentuale Berechnung des infarzierten Myokards am isch{\"a}mischen Areal (IS/AAR in \%). In {\"U}bereinstimmung mit vielen bisherigen Studien konnte eine myokardiale Pr{\"a}konditionierung sowohl mit Desfluran und Sevofluran als auch durch eine kurze Koronararterienisch{\"a}mie hervorgerufen werden. Insgesamt war die IPC hinsichtlich der Infarktgr{\"o}ßenreduktion effektiver als die APC. Die APC wurde sowohl durch die beta-1-Adrenozeptor-Blockade als auch durch die PKA-Inhibition vollst{\"a}ndig unterdr{\"u}ckt. Die IPC hingegen wurde zwar durch die beta-1-Adrenozeptor-Blockade komplett, durch die PKA-Inhibition jedoch nur teilweise aufgehoben. Unter Ber{\"u}cksichtigung der vorliegenden Ergebnisse kann somit festgehalten werden, dass der beta-1-adrenerge Signaltransduktionsweg eine wesentliche Rolle in der Vermittlung der APC und IPC spielt. Dar{\"u}ber hinaus weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass die Beteiligung des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges in der APC und IPC in unterschiedlichem Maße vorliegt},
  subject      = {Sevofluran},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stumpner2007,
  author    = {Stumpner, Jan},
  title     = {Desfluran induziert ein erstes und ein zweites Fenster der Pr{\"a}konditionierung gegen Myokardinfarkt in vivo},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27263},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Das Ph{\"a}nomen der isch{\"a}mischen Pr{\"a}konditionierung beschreibt einen endogenen Schutzmechanismus, der in einer erh{\"o}hten Toleranz des Gewebes gegen{\"u}ber isch{\"a}mischen Episoden resultiert. Volatile An{\"a}sthetika sind in der Lage, diesen Mechanismus zu aktivieren und somit betroffene Gewebe zu pr{\"a}konditionieren. Die isch{\"a}mische Pr{\"a}konditionierung zeigt an Kaninchen ein biphasisches Verlaufsmuster, bestehend aus einem fr{\"u}hen ersten Fenster sowie einem sp{\"a}ten zweiten Fenster der Pr{\"a}konditionierung. Beide Fenster sind durch eine Phase ohne kardioprotektiven Effekt getrennt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, f{\"u}r das volatile An{\"a}sthetikum Desfluran ebenfalls dieses biphasische Zeitmuster nachzuweisen sowie die Rolle von Stickstoffmonoxid (NO) in diesem Prozess zu charakterisieren. Wir f{\"u}hrten unsere Untersuchungen in einem in vivo-Herzinfarktmodell an Kaninchen durch. Wir konnten zeigen, dass Desfluran ein erstes Fenster der Pr{\"a}konditionierung induziert, welches bis zu zwei Stunden nach Abflutung des volatilen Agens nachweisbar ist. Weiterhin induzierte Desfluran ein zweites Fenster der Pr{\"a}konditionierung, dessen kardioprotektiver Effekt nach 24 Stunden einsetzt und bis zu 72 Stunden nach Applikation des An{\"a}sthetikums nachweisbar ist. Erstes und zweites Fenster der Pr{\"a}konditionierung waren durch eine Episode ohne nachweisbaren kardioprotektiven Effekt getrennt. 96 Stunden nach Abflutung des An{\"a}sthetikums war keine pr{\"a}konditionierende Wirkung mehr nachweisbar. Um die Rolle von NO beim zweiten Fenster der Desfluran-induzierten Pr{\"a}konditionierung zu untersuchen, verabreichten wir den NO-Synthase-Blocker L-omega-Nitro-Arginin (LNA) vor der Koronararterienokklusion. Anhand unserer Ergebnisse konnten wir nachweisen, dass die Desfluran-induzierte Pr{\"a}konditionierung des Kaninchenmyokards ein der isch{\"a}mischen Pr{\"a}konditionierung {\"a}hnliches charakteristisches biphasisches Verlaufsmuster aufweist und das endogen synthetisiertes NO als Mediator des zweiten Fensters der Desfluran-induzierten Pr{\"a}konditionierung wirkt.},
  subject      = {Desfluran},
  language  = {de}
}