@phdthesis{Mischnik2013,
  author    = {Mischnik, Marcel},
  title     = {Systembiologische Analyse der ADP- und Prostaglandin-vermittelten Signaltransduktion humaner Thrombozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78807},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Thrombozyten (Blutpl{\"a}ttchen) sind die Vermittler der zellul{\"a}ren H{\"a}mostase. Ihre F{\"a}higkeit zu Aggregieren und sich an das umgebende Gewebe verletzter Blutgef{\"a}sse anzulagern, wird durch ein komplexes intrazellul{\"a}res Signaltransduktionsnetzwerk bestimmt, das sowohl aktivierende, als auch inhibierende Subnetzwerke beinhaltet. Das Verst{\"a}ndnis dieser Prozesse ist von hoher medizinischer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die thrombozyt{\"a}re Signaltransduktion sowohl mittels eines Boole'schen, als auch verschiedener dynamischer Modelle analysiert. Die Boole'sche Modellierung f{\"u}hrte zu interessanten Erkenntnissen {\"u}ber das Zusammenwirken einzelner Subnetzwerke bei der Vermittlung irreversibler Pl{\"a}ttchenaktivierung und zeigte Mechanismen der Interaktion mit dem hemmenden Prostaglandinsystem auf. Das Modell beinhaltet unter Anderem wichtige Systemkomponenten wie Calciumsignalgebung, Aktivierung von Schl{\"u}sselkinasen wie Src und PKC, Integrin-vermitteltes outside-in sowie inside-out Signalgebung und autokrine ADP- und Thromboxan-Produktion. Unter Verwendung dieses Boole'schen Ansatzes wurde weiterhin das System-eigene Schwellenwertverhalten analysiert. Dabei stellte sich eine umgekehrt proportionale Abh{\"a}ngigkeit des relativen aktivierenden Reizes, der notwendig ist um den Schwellenwert zu {\"u}berschreiten, vom absoluten hemmenden Input heraus. Das System adaptiert demnach an h{\"o}here Prostaglandinkonzentrationen durch eine Erh{\"o}hung der Sensitivit{\"a}t f{\"u}r Aktivatoren wie dem van-Willebrandt-Faktor und Kollagen, und erm{\"o}glicht somit auch unter lokal hemmenden Bedingungen eine Pl{\"a}ttchen-vermittelte H{\"a}mostase. Der n{\"a}chste Schritt bestand in der Implementierung eines Differentialgleichungs-basierten Modells der thrombozyt{\"a}ren Prostaglandin-Signaltransduktion, um einen detaillierten {\"U}berblick {\"u}ber die Dynamik des inhibierenden Netzwerkteils zu erhalten. Die kinetischen Parameter dieses Modells wurden teilweise der Literatur entnommen. Der andere Teil wurde anhand einer umfassenden Kombination dosis- und zeitabh{\"a}ngiger cAMP und phospho-VASP Messdaten gesch{\"a}tzt. Der Prozess beinhaltete mehrere Iterationen aus Modellvorhersagen einerseits und experimentellem Design andererseits. Das Modell liefert die quantitativen Effekte der Prostaglandinrezeptoren IP, DP1, EP3 und EP4 und des ADP-Rezeptors P2Y12 auf die zugrunde liegende Signalkaskade. EP4 zeigt den st{\"a}rksten Effekt in der aktivierenden Fraktion, wohingegen EP3 einen st{\"a}rkeren inhibitorischen Effekt aus{\"u}bt, als der durch Clopidogrel hemmbare ADP-Rezeptor P2Y12. Weiterhin wurden die Eigenschaften des negativen feedback-loops der PKA auf den cAMP-Spiegel untersucht, und eine direkte Beeinflussung der Adenylatzyklase durch die PKA festgestellt, in Form einer Reduzierung der maximalen katalytischen Geschwindigkeit. Die Identifizierbarkeit der gesch{\"a}tzten Parameter wurde mittels profile-Likelihood-Sch{\"a}tzung untersucht. In einem dritten Schritt wurde ein sowohl die aktivierenden, als auch die hemmenden Netzwerkteile umfassendes dynamisches Modell implementiert. Die Topologie dieses Modells wurde in Anlehnung an die des Boole'schen Modells auf der Basis von a priori Wissen festgelegt. Die Modellparameter wurden anhand von Western-Blot, Calcium- und Aggregationsmessungen gesch{\"a}tzt. Auch hier wurde die Identifizierbarkeit der Modellparameter durch profile-likelihood-Sch{\"a}tzung {\"u}berpr{\"u}ft. Die bei niedrigen Ligandenkonzentrationen auftretende Reversibilit{\"a}t der Pl{\"a}ttchen-Aggregation konnte mittels dieses Modells reproduziert werden. Jedoch zeigte sich bei mittleren ADP-Konzentrationen ein Fließgleichgewicht in einem teilweise aktivierten Zustand, und damit kein bistabiles Schwellenwertverhalten. Inwiefern dieses Verhalten durch einen Umgebungs-basierteren Mechanismus des Alles-Oder-Nichts-Verhaltens begr{\"u}ndet wird, bei dem der {\"U}bergang von reversibler zu irreversibler Aggregation mehr durch parakrine Effekte des gesammten Thrombus bestimmt wird, als durch spezifische Signaltransduktionseigenschaften der einzelnen Zelle, m{\"u}ssen zuk{\"u}nftige Experimente zeigen. Insgesamt geben die erstellten Modelle interessante Einblicke in die Funktionsweise der Thrombozyten und erm{\"o}glichen die Simulation von pharmakologischen und genetischen Einfl{\"u}ssen, wie Rezeptormodulationen und knock-outs. Sie geben damit Implikationen zur Entstehung und Behandlung pathophysiologischer Zust{\"a}nde, und wertvolle Denkanst{\"o}ße f{\"u}r die weitere Forschung.},
  subject      = {Thrombozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pollinger2013,
  author    = {Pollinger, Felix},
  title     = {Bewertung und Auswirkungen der Simulationsg{\"u}te f{\"u}hrender Klimamoden in einem Multi-Modell Ensemble},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-97982},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Der rezente und zuk{\"u}nftige Anstieg der atmosph{\"a}rischen Treibhausgaskonzentration bedeutet f{\"u}r das terrestrische Klimasystem einen grundlegenden Wandel, der f{\"u}r die globale Gesellschaft schwer zu bew{\"a}ltigende Aufgaben und Herausforderungen bereit h{\"a}lt. Eine effektive, r{\"u}hzeitige Anpassung an diesen Klimawandel profitiert dabei enorm von m{\"o}glichst genauen Absch{\"a}tzungen k{\"u}nftiger Klima{\"a}nderungen. Das geeignete Werkzeug hierf{\"u}r sind Gekoppelte Atmosph{\"a}re Ozean Modelle (AOGCMs). F{\"u}r solche Fragestellungen m{\"u}ssen allerdings weitreichende Annahmen {\"u}ber die zuk{\"u}nftigen klimarelevanten Randbedingungen getroffen werden. Individuelle Fehler dieser Klimamodelle, die aus der nicht perfekten Abbildung der realen Verh{\"a}ltnisse und Prozesse resultieren, erh{\"o}hen die Unsicherheit langfristiger Klimaprojektionen. So unterscheiden sich die Aussagen verschiedener AOGCMs im Hinblick auf den zuk{\"u}nftigen Klimawandel insbesondere bei regionaler Betrachtung, deutlich. Als Absicherung gegen Modellfehler werden {\"u}blicherweise die Ergebnisse mehrerer AOGCMs, eines Ensembles an Modellen, kombiniert. Um die Absch{\"a}tzung des Klimawandels zu pr{\"a}zisieren, wird in der vorliegenden Arbeit der Versuch unternommen, eine Bewertung der Modellperformance der 24 AOGCMs, die an der dritten Phase des Vergleichsprojekts f{\"u}r gekoppelte Modelle (CMIP3) teilgenommen haben, zu erstellen. Auf dieser Basis wird dann eine nummerische Gewichtung f{\"u}r die Kombination des Ensembles erstellt. Zun{\"a}chst werden die von den AOGCMs simulierten Klimatologien f{\"u}r einige grundlegende Klimaelemente mit den betreffenden klimatologien verschiedener Beobachtungsdatens{\"a}tze quantitativ abgeglichen. Ein wichtiger methodischer Aspekt hierbei ist, dass auch die Unsicherheit der Beobachtungen, konkret Unterschiede zwischen verschiedenen Datens{\"a}tzen, ber{\"u}cksichtigt werden. So zeigt sich, dass die Aussagen, die aus solchen Ans{\"a}tzen resultieren, von zu vielen Unsicherheiten in den Referenzdaten beeintr{\"a}chtigt werden, um generelle Aussagen zur Qualit{\"a}t von AOGCMs zu treffen. Die Nutzung der K{\"o}ppen-Geiger Klassifikation offenbart jedoch, dass die prinzipielle Verteilung der bekannten Klimatypen im kompletten CMIP3 in vergleichbar guter Qualit{\"a}t reproduziert wird. Als Bewertungskriterium wird daher hier die F{\"a}higkeit der AOGCMs die großskalige nat{\"u}rliche Klimavariabilit{\"a}t, konkret die hochkomplexe gekoppelte El Ni{\~n}o-Southern Oscillation (ENSO), realistisch abzubilden herangezogen. Es kann anhand verschiedener Aspekte des ENSO-Ph{\"a}nomens gezeigt werden, dass nicht alle AOGCMs hierzu mit gleicher Realit{\"a}tsn{\"a}he in der Lage sind. Dies steht im Gegensatz zu den dominierenden Klimamoden der Außertropen, die modell{\"u}bergreifend {\"u}berzeugend repr{\"a}sentiert werden. Die wichtigsten Moden werden, in globaler Betrachtung, in verschiedenen Beobachtungsdaten {\"u}ber einen neuen Ansatz identifiziert. So k{\"o}nnen f{\"u}r einige bekannte Zirkulationsmuster neue Indexdefinitionen gewonnen werden, die sich sowohl als {\"a}quivalent zu den Standardverfahren erweisen und im Vergleich zu diesen zudem eine deutliche Reduzierung des Rechenaufwandes bedeuten. Andere bekannte Moden werden dagegen als weniger bedeutsame, regionale Zirkulationsmuster eingestuft. Die hier vorgestellte Methode zur Beurteilung der Simulation von ENSO ist in guter {\"U}bereinstimmung mit anderen Ans{\"a}tzen, ebenso die daraus folgende Bewertung der gesamten Performance der AOGCMs. Das Spektrum des Southern Oscillation-Index (SOI) stellt somit eine aussagekr{\"a}ftige Kenngr{\"o}ße der Modellqualit{\"a}t dar. Die Unterschiede in der F{\"a}higkeit, das ENSO-System abzubilden, erweisen sich als signifikante Unsicherheitsquelle im Hinblick auf die zuk{\"u}nftige Entwicklung einiger fundamentaler und bedeutsamer Klimagr{\"o}ßen, konkret der globalen Mitteltemperatur, des SOIs selbst, sowie des indischen Monsuns. Ebenso zeigen sich signifikante Unterschiede f{\"u}r regionale Klima{\"a}nderungen zwischen zwei Teilensembles des CMIP3, die auf Grundlage der entwickelten Bewertungsfunktion eingeteilt werden. Jedoch sind diese Effekte im Allgemeinen nicht mit den Auswirkungen der anthropogenen Klima{\"a}nderungssignale im Multi-Modell Ensemble vergleichbar, die f{\"u}r die meisten Klimagr{\"o}ßen in einem robusten multivariaten Ansatz detektiert und quantifiziert werden k{\"o}nnen. Entsprechend sind die effektiven Klima{\"a}nderungen, die sich bei der Kombination aller Simulationen als grundlegende Aussage des CMIP3 unter den speziellen Randbedingungen ergeben nahezu unabh{\"a}ngig davon, ob alle L{\"a}ufe mit dem gleichen Einfluss ber{\"u}cksichtigt werden, oder ob die erstellte nummerische Gewichtung verwendet wird. Als eine wesentliche Begr{\"u}ndung hierf{\"u}r kann die Spannbreite der Entwicklung des ENSO-Systems identifiziert werden. Dies bedeutet gr{\"o}ßere Schwankungen in den Ergebnissen der Modelle mit funktionierendem ENSO, was den Stellenwert der nat{\"u}rlichen Variabilit{\"a}t als Unsicherheitsquelle in Fragen des Klimawandels unterstreicht. Sowohl bei Betrachtung der Teilensembles als auch der Gewichtung wirken sich dadurch gegenl{\"a}ufige Trends im SOI ausgleichend auf die Entwicklung anderer Klimagr{\"o}ßen aus, was insbesondere bei letzterem Vorgehen signifikante mittlere Effekte des Ansatzes, verglichen mit der Verwendung des {\"u}blichen arithmetischen Multi-Modell Mittelwert, verhindert.},
  subject      = {Modell},
  language  = {de}
}