@phdthesis{Badr2023,
  author    = {Badr, Mohammad Mamdouh Abdelwareth Mohammad},
  title     = {Targeting Regulatory T Cells by CD28 Superagonistic Antibodies Mitigates Neurodegeneration in the A53T-alpha-Synuclein Parkinson's Disease Mouse Model},
  doi       = {10.25972/OPUS-28954},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-289544},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease with still no cure available. The prominent feature of PD is the loss of dopaminergic neurons at the Substantia nigra (SN). Genetic and environmental insults affecting the SNCA gene encoding the alpha-Synuclein (alpha-Syn) protein result into an aberrant form of the protein with higher propensity towards oligomerization becoming part of insoluble inclusions called Lewy Bodies (LB). LB impart cytotoxicity leading to neurodegeneration, activate resident microglia and escape to the periphery where they get captured by dendritic cells and presented to na{\"i}ve T cells. Proliferating effector T lymphocytes invade the brain releasing proinflammatory cytokines and performing a cytotoxic effect on neurons. In this study, we examine the hypothesis that the expansion of regulatory T cells (Treg) could exert an anti-inflammatory effect that averts neurodegeneration in the AAV1/2-A53T-alpha-Syn mouse model for PD. Mice brains were transfected by a unilateral stereotaxic injection at the SN region with a chimeric Adeno-Associated Viral vector of serotypes 1 and 2 (AAV1/2) carrying the A53T-mutated human SNCA gene encoding the readily aggregating aberrant alpha-Syn (AAV1/2-A53T-alpha-Syn). One week after injection, mice were treated with the CD28 superagonistic antibody (CD28SA), known to significantly expand the Treg population. Mice were then analyzed by behavioral analysis using the Rotarod performance test and the Cylinder test. The impact of CD28SA on the immune system was examined by flow cytometry. The integrity of the nigrostriatal system was assessed by stereological quantification of Tyrosine hydroxylase (TH)-stained dopaminergic neurons in SN and optical density measurements of TH-stained striatum. The mechanism of action of CD28SA was analyzed by treating PD mice alternatively with a Treg adoptive transfer, while CD28SA effect on levels of neurotrophic factors was quantified by ELISA. We observed an expansion of Treg by FACS analyses three days after CD28SA treatment, demonstrating target engagement. CD28SA treatment of AAV1/2-A53T-alpha-Syn mice provided neuroprotection evident through elevated numbers of dopaminergic neurons in the SN and higher optical density of TH-staining in the striatum, in CD28SA-treated mice compared to PBS-treated control mice, and that was reflected in an enhanced performance in behavioral studies. Additionally, brain infiltration of proinflammatory activated T lymphocytes (CD4+CD69+ and CD8+CD69+ cells), that were obvious in PBS-treated AAV1/2-A53T-alpha-Syn control mice, was augmented in PD mice receiving CD28SA. The alternative treatment with Treg adoptive transfer did replicate the beneficial effects of CD28SA indicating that Treg expansion is the main effector mechanism by which it exerts its neuroprotective effect. CD28SA treatment of PD mice led to an increase of GDNF and BDNF in some brain structures that was not observed in untreated mice. We conclude that in the AAV1/2-A53T-alpha-Syn PD mouse model, CD28SA suppresses proinflammation, reverses behavioral deficits and is neuroprotective on SN dopaminergic cells.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Behnke2023,
  author    = {Behnke, Jennifer Kim},
  title     = {Charakterisierung der Krankheitsprogression im genetischen hm\(^2\)α-SYN-39 Mausmodell des Morbus Parkinson},
  doi       = {10.25972/OPUS-30204},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-302040},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die M{\"a}use wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Ph{\"a}notyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Ver{\"a}nderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer F{\"a}rbungen beurteilt. Ein Parkinson-Ph{\"a}notyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgepr{\"a}gt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschr{\"a}nkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 M{\"a}use eine altersabh{\"a}ngige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg M{\"a}use zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgepr{\"a}gt. Die tg M{\"a}use pr{\"a}sentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg M{\"a}use konnte mittels HPLC best{\"a}tigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 \% verglichen zu gleichaltrigen wt M{\"a}usen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg M{\"a}usen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten. Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erh{\"o}hte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 M{\"a}usen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgepr{\"a}gter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 M{\"a}usen schon im jungen Alter. Zusammenfassend pr{\"a}sentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt w{\"a}hrend des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem fr{\"u}heren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche M{\"o}glichkeiten zur zuk{\"u}nftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {de}
}
@article{BerveWestMartinietal.2020,
  author    = {Berve, Kristina and West, Brian L. and Martini, Rudolf and Groh, Janos},
  title     = {Sex- and region-biased depletion of microglia/macrophages attenuates CLN1 disease in mice},
  series = {Journal of Neuroinflammation},
  volume    = {17},
  journal   = {Journal of Neuroinflammation},
  doi       = {10.1186/s12974-020-01996-x},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-230234},
  year      = {2020},
  abstract  = {Background The neuronal ceroid lipofuscinoses (CLN diseases) are fatal lysosomal storage diseases causing neurodegeneration in the CNS. We have previously shown that neuroinflammation comprising innate and adaptive immune reactions drives axonal damage and neuron loss in the CNS of palmitoyl protein thioesterase 1-deficient (Ppt1\(^{-/-}\)) mice, a model of the infantile form of the diseases (CLN1). Therefore, we here explore whether pharmacological targeting of innate immune cells modifies disease outcome in CLN1 mice. Methods We applied treatment with PLX3397 (150 ppm in the chow), a potent inhibitor of the colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) to target innate immune cells in CLN1 mice. Experimental long-term treatment was non-invasively monitored by longitudinal optical coherence tomography and rotarod analysis, as well as analysis of visual acuity, myoclonic jerks, and survival. Treatment effects regarding neuroinflammation, neural damage, and neurodegeneration were subsequently analyzed by histology and immunohistochemistry. Results We show that PLX3397 treatment attenuates neuroinflammation in CLN1 mice by depleting pro-inflammatory microglia/macrophages. This leads to a reduction of T lymphocyte recruitment, an amelioration of axon damage and neuron loss in the retinotectal system, as well as reduced thinning of the inner retina and total brain atrophy. Accordingly, long-term treatment with the inhibitor also ameliorates clinical outcomes in CLN1 mice, such as impaired motor coordination, visual acuity, and myoclonic jerks. However, we detected a sex- and region-biased efficacy of CSF-1R inhibition, with male microglia/macrophages showing higher responsiveness toward depletion, especially in the gray matter of the CNS. This results in a better treatment outcome in male Ppt1\(^{-/-}\) mice regarding some histopathological and clinical readouts and reflects heterogeneity of innate immune reactions in the diseased CNS. Conclusions Our results demonstrate a detrimental impact of innate immune reactions in the CNS of CLN1 mice. These findings provide insights into CLN pathogenesis and may guide in the design of immunomodulatory treatment strategies.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Cook2012,
  author    = {Cook, Mandy},
  title     = {The neurodegenerative Drosophila melanogaster AMPK mutant loechrig},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72027},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {In dieser Doktorarbeit wird die Drosophila Mutante loechrig (loe), die progressive Degeneration des Nervensystems aufweist, weiter beschrieben. In der loe Mutante fehlt eine neuronale Isoform der γ- Untereinheit der Proteinkinase AMPK (AMP-activated protein kinase). Die heterotrimere AMPK (auch als SNF4Aγ bekannt) kontrolliert das Energieniveau der Zelle, was st{\"a}ndiges Beobachten des ATP/AMP- Verh{\"a}ltnis erfordert. AMPK wird durch niedrige Energiekonzentrationen und Beeintr{\"a}chtigungen im Metabolismus, wie zum Beispiel Sauerstoffmangel, aktiviert und reguliert mehrere wichtige Signaltransduktionswege, die den Zellmetabolismus kontrollieren. Jedoch ist die Rolle von AMPK im neuronalen {\"U}berleben noch unklar. Eines der Proteine, dass von AMPK reguliert wird, ist HMGR (hydroxymethylglutaryl-CoA- reductase), ein Schl{\"u}sselenzym in der Cholesterin- und Isoprenoidsynthese. Es wurde gezeigt, dass wenn die Konzentration von HMGR manipuliert wird, auch der Schweregrad des neurodegenerativen Ph{\"a}notyps in loe beeinflusst wird. Obwohl die regulatorische Rolle von AMPK auf HMGR in Drosophila konserviert ist, k{\"o}nnen Insekten Cholesterin nicht de novo synthetisieren. Dennoch ist der Syntheseweg von Isoprenoiden zwischen Vertebraten und Insekten evolution{\"a}r konserviert. Isoprenylierung von Proteinen, wie zum Beispiel von kleinen G-Proteinen, stellt den Proteinen einen hydophobischen Anker bereit, mit denen sie sich an die Zellmembran binden k{\"o}nnen, was in anschließender Aktivierung resultieren kann. In dieser Doktorarbeit wird gezeigt, dass die loe Mutation die Prenylierung von Rho1 und den LIM-Kinasesignalweg beeinflusst, was eine wichtige Rolle im Umsatz von Aktin und axonalem Auswachsen spielt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Mutation in LOE, Hyperaktivit{\"a}t des Isoprenoidsynthesewegs verursacht, was zur erh{\"o}hten Farnesylierung von Rho1 und einer dementsprechend h{\"o}heren Konzentration von Phospho- Cofilin f{\"u}hrt. Eine Mutation in Rho1 verbessert den neurodegenerativen Ph{\"a}notyp und die Lebenserwartung von loe. Der Anstieg vom inaktiven Cofilin in loe f{\"u}hrt zu einer Zunahme von filament{\"o}sen Aktin. Aktin ist am Auswachen von Neuronen beteiligt und Experimente in denen loe Neurone analysiert wurden, gaben wertvolle Einblicke in eine m{\"o}gliche Rolle die AMPK, und dementsprechend Aktin, im Neuronenwachstum spielt. Des Weiteren wurde demonstriert, dass Neurone, die von der loe Mutante stamen, einen verlangsamten axonalen Transport aufweisen, was darauf hinweist dass Ver{\"a}nderungen, die durch den Einfluss von loe auf den Rho1 Signalweg im Zytoskelettnetzwerk hervorgerufen wurden, zur St{\"o}rung des axonalen Transports und anschließenden neuronalen Tod f{\"u}hren. Es zeigte außerdem, dass Aktin nicht nur am neuronalen Auswachsen beteiligt ist, sondern auch wichtig f{\"u}r die Aufrechterhaltung von Neuronen ist. Das bedeutet, dass {\"A}nderungen der Aktindynamik zur progressiven Degeneration von Neuronen f{\"u}hren kann. Zusammenfassend unterstreichen diese Ergebnisse die wichtige Bedeutung von AMPK in den Funktionen und im {\"U}berleben von Neuronen und er{\"o}ffnen einen neuartigen funktionellen Mechanismus in dem {\"A}nderungen in AMPK neuronale Degeneration hervorrufen kann.},
  subject      = {Taufliege},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Cruz2006,
  author    = {Cruz, Alexandre Bettencourt da},
  title     = {Molecular and functional characterization of the swiss-cheese and olk mutants in Drosophila melanogaster : two approaches to killing neurons},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17734},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {In this thesis two genes involved in causing neurodegenerative phenotypes in Drosophila are described. olk (omb-like), a futsch allele, is a micotubule associated protein (MAP) which is homologous to MAP1B and sws (swiss cheese) a serine esterase of yet unknown function within the nervous system. The lack of either one of these genes causes progressive neurodegeneration in two different ways. The sws mutant is characterized by general degeneration of the adult nervous system, glial hyperwrapping and neuronal apoptosis. Deletion of NTE (neuropathy target esterase), the SWS homolog in vertebrates, has been shown to cause a similar pattern of progressive neural degeneration in mice. NTE reacts with organophosphates causing axonal degeneration in humans. Inhibition of vertebrate NTE is insufficient to induce paralyzing axonal degeneration, a reaction called "aging reaction" is necessary for the disease to set in. It is hypothesized that a second "non-esterase" function of NTE is responsible for this phenomenon. The biological function of SWS within the nervous system is still unknown. To characterize the function of this protein several transgenic fly lines expressing different mutated forms of SWS were established. The controlled expression of altered SWS protein with the GAL4/UAS system allowed the analysis of isolated parts of the protein that were altered in the respective constructs. The characterization of a possible non-esterase function was of particular interest in these experiments. One previously described aberrant SWS construct lacking the first 80 amino acids (SWS\&\#916;1-80) showed a deleterious, dominant effect when overexpressed and was used as a model for organophosphate (OP) intoxication. This construct retains part of its detrimental effect even without catalytically active serine esterase function. This strongly suggests that there is another characteristic to SWS that is not defined solely by its serine esterase activity. Experiments analyzing the lipid contents of sws mutant, wildtype (wt) and SWS overexpressing flies gave valuable insights into a possible biological function of SWS. Phosphatidylcholine, a major component of cell membranes, accumulates in sws mutants whereas it is depleted in SWS overexpressing flies. This suggests that SWS is involved in phosphatidylcholine regulation. The produced \&\#945;-SWS antibody made it possible to study the intracellular localization of SWS. Images of double stainings with ER (endoplasmic reticulum) markers show that SWS is in great part localized to the ER. This is consistent with findings of SWS/ NTE localization in yeast and mouse cells. The olk mutant also shows progressive neurodegeneration but it is more localized to the olfactory system and mushroom bodies. Regarding specific cell types it seemed that specifically the projection neurons (PNs) are affected. A behavioral phenotype consisting of poor olfactory memory compared to wt is also observed even before histologically visible neurodegeneration sets in. Considering that the projection neurons connect the antennal lobes to the mushroom bodies, widely regarded as the "learning center", this impairment was expected. Three mutants where identified (olk1-3) by complementation analysis with the previously known futschN94 allele and sequencing of the coding sequence of olk1 revealed a nonsense mutation early in the protein. Consistent with the predicted function of Futsch as a microtubule associated protein (MAP), abnormalities are most likely due to a defective microtubule network and defects in axonal transport. In histological sections a modified cytoskeletal network is observed and western blots confirm a difference in the amount of tubulin present in the olk1 mutant versus the wt. The elaboration of neuronal axons and dendrites is dependent on a functional cytoskeleton. Observation of transport processes in primary neural cultures derived from olk1 mutant flies also showed a reduction of mitochondrial transport. Interaction with the fragile X mental retardation gene (dfmr1) was observed with the olk mutant. A dfmr1/ olk1 double mutant shows an ameliorated phenotype compared to the olk1 single mutant. tau, another MAP gene, was also shown to be able to partially rescue the olk1 mutant.},
  subject      = {Taufliege},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Groh2013,
  author    = {Groh, Janos Michael},
  title     = {Pathogenic impact of immune cells in mouse models of neuronal ceroid lipofuscinosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77684},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {The neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs) are fatal neurodegenerative disorders in which the visual system is affected in early stages of disease. A typical accompanying feature is neuroinflammation, the pathogenic impact of which is presently unknown. In this study, the role of inflammatory cells in the pathogenesis was investigated in Palmitoyl-protein thioesterase 1-deficient (Ppt1-/-) and Ceroidlipofuscinosis, neuronal 3-deficient (Cln3-/-) mice, models of the infantile and juvenile forms of NCL, respectively. Focusing predominantly on the visual system, an infiltration of CD8+ cytotoxic Tlymphocytes and an activation of microglia/macrophage-like cells was observed early in disease. To analyze the pathogenic impact of lymphocytes, Ppt1-/- mice were crossbred with mice lacking lymphocytes (Rag1-/-) and axonal transport, perturbation and neuronal survival were scored. Lack of lymphocytes led to a significant amelioration of neuronal disease and reconstitution experiments revealed a crucial role of CD8+ cytotoxic T-lymphocytes. Lack of lymphocytes also caused an improved clinical phenotype and extended longevity. To investigate the impact of microglia/macrophage-like cells, Ppt1-/- and Cln3-/- mice were crossbred with mice lacking sialoadhesin (Sn-/-), a monocyte lineage-restricted cell adhesion molecule important for interactions between macrophage-like cells and lymphocytes. Similar to the lack of lymphocytes, absence of sialoadhesin significantly ameliorated the disease in Ppt1-/- and Cln3-/- mice. Taken together, both T-lymphocytes and microglia/macrophage-like cells were identified as pathogenic mediators in two distinct forms of fatal inherited neurodegenerative storage disorders. These studies expand the concept of secondary inflammation as a common pathomechanistic feature in some neurological diseases and provide novel insights that may be crucial for developing treatment strategies for different forms of NCL.},
  subject      = {Nervendegeneration},
  language  = {en}
}
@article{GrohStadlerButtmannetal.2014,
  author    = {Groh, Janos and Stadler, David and Buttmann, Mathias and Martini, Rudolf},
  title     = {Non-invasive assessment of retinal alterations in mouse models of infantile and juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis by spectral domain optical coherence tomography},
  doi       = {10.1186/2051-5960-2-54},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110566},
  year      = {2014},
  abstract  = {Introduction The neuronal ceroid lipofuscinoses constitute a group of fatal inherited lysosomal storage diseases that manifest in profound neurodegeneration in the CNS. Visual impairment usually is an early symptom and selective degeneration of retinal neurons has been described in patients suffering from distinct disease subtypes. We have previously demonstrated that palmitoyl protein thioesterase 1 deficient (Ppt1-/-) mice, a model of the infantile disease subtype, exhibit progressive axonal degeneration in the optic nerve and loss of retinal ganglion cells, faithfully reflecting disease severity in the CNS. Here we performed spectral domain optical coherence tomography (OCT) in Ppt1-/- and ceroid lipofuscinosis neuronal 3 deficient (Cln3-/-) mice, which are models of infantile and juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis, respectively, in order to establish a non-invasive method to assess retinal alterations and monitor disease severity in vivo. Results Blue laser autofluorescence imaging revealed increased accumulation of autofluorescent storage material in the inner retinae of 7-month-old Ppt1-/- and of 16-month-old Cln3-/- mice in comparison with age-matched control littermates. Additionally, optical coherence tomography demonstrated reduced thickness of retinae in knockout mice in comparison with age-matched control littermates. High resolution scans and manual measurements allowed for separation of different retinal composite layers and revealed a thinning of layers in the inner retinae of both mouse models at distinct ages. OCT measurements correlated well with subsequent histological analysis of the same retinae. Conclusions These results demonstrate the feasibility of OCT to assess neurodegenerative disease severity in mouse models of neuronal ceroid lipofuscinosis and might have important implications for diagnostic evaluation of disease progression and therapeutic efficacy in patients. Moreover, the non-invasive method allows for longitudinal studies in experimental models, reducing the number of animals used for research.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hartmann2022,
  author    = {Hartmann, Tim},
  title     = {{\"U}ber die Rolle der Neuroinflammation bei Entstehung und Progression der Demenz vom Alzheimer-Typ},
  doi       = {10.25972/OPUS-24532},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-245326},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die vorliegende Studie bringt neue Erkenntnisse bez{\"u}glich der Rolle und Ver-teilung der Mikroglia und der eingewanderten Monozyten im Verlauf der Alz-heimer Erkrankung in postmortem Gehirnen. Im Gegensatz zu Studien an Tiermodellen konnten wir in unserer Kohorte eine nur sehr geringe Beteili-gung myeloischer Monozyten an der AD Pathologie beobachten, so dass man annehmen kann, dass bei Menschen die Immunantwort des Gehirns haupt-s{\"a}chlich von den hirneigenen Mikrogliazellen getragen wird. Dies wurde an humanem postmortem Hirngewebe bis zu diesem Zeitpunkt noch nicht unter-sucht. Zudem konnte gezeigt werden, dass die vulnerablen, fr{\"u}h von Tangles und Plaques betroffenen Hirnregionen auch eine fr{\"u}he Mikrogliareaktion aufwei-sen und insbesondere von proinflammatorischen Zellen besiedelt werden und dass die Reaktion in manchen Regionen im Verlauf zunimmt, w{\"a}hrend in an-deren eine Abflachung oder sogar Abnahme beobachtet wird.},
  subject      = {Alzheimerkrankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ipek2021,
  author    = {Ipek, Rojda},
  title     = {Einfluss der murinen Anti-CD52-Antik{\"o}rper-Therapie auf die Neurodegeneration in der chronischen MP4-induzierten experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis als Mausmodell der Multiplen Sklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-22576},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-225766},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entz{\"u}ndliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) und stellt die h{\"a}ufigste Ursache fr{\"u}hzeitiger Behinderung junger Erwachsener dar. Kennzeichnend sind multifokale ZNS-L{\"a}sionen, die durch Inflammation, Demyelinisierung und Axonsch{\"a}den gepr{\"a}gt sind und zu multiplen neurologischen Defiziten f{\"u}hren. Derzeit ist es mithilfe der verlaufsmodifizierenden Therapie m{\"o}glich, die Immunantwort abzuschw{\"a}chen und damit die Krankheitsprogression zu verz{\"o}gern. Geheilt werden kann die Erkrankung jedoch bislang nicht. Dabei ist nicht hinreichend gekl{\"a}rt, ob die neuen Therapieoptionen {\"u}ber die Immunmodulation/-suppression hinaus einen anhaltenden Schutz vor der langfristigen Neurodegeneration bieten. Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen klinischer Studien zur Therapie der schubf{\"o}rmig-remittierenden MS mit dem Anti-CD52-Antik{\"o}rper Alemtuzumab, der zu einer Depletion CD52-exprimierender Immunzellen f{\"u}hrt, wurden diesbez{\"u}glich Analysen in MS-Tiermodellen durchgef{\"u}hrt. Da die Untersuchung der zugrunde liegenden Patho- und Effektormechanismen am Menschen kaum m{\"o}glich ist, ist die MS-Forschung f{\"u}r ein tiefergehendes Verst{\"a}ndnis auf Tiermodelle angewiesen. Die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ist hierbei das am weitesten verbreitete Modell der MS, wof{\"u}r vor allem der C57BL/6 (B6) -Mausstamm verwendet wird, da auf diesem Hintergrund die meisten genmodifizierten M{\"a}use gez{\"u}chtet werden. Jene tierexperimentellen Studien, in denen ein muriner Anti-CD52-Antik{\"o}rper im fr{\"u}hen Krankheitsstadium der EAE (Auftreten erster paralytischer Symptome) verabreicht wurde, erbrachten den Hinweis einer neuroprotektiven und scheinbar regenerativen Wirkung des Antik{\"o}rpers. {\"U}ber einen neuroprotektiven Effekt von Alemtuzumab im schwer behandelbaren chronisch-progredienten Stadium der MS ist jedoch wenig bekannt. Die vorliegende Arbeit ist die erste detaillierte Untersuchung zum Einfluss des murinen Anti-CD52-Antik{\"o}rpers auf die Demyelinisierung, den Axonschaden und die Hirnatrophie in der MP4-induzierten EAE der B6-Maus im chronischen Verlauf der Erkrankung (ab stabilem Plateau der klinischen Symptomatik). MP4 ist ein Myelinfusionsprotein aus MBP (Myelin-Basisches-Protein) und PLP (Proteolipidprotein), welches in B6-M{\"a}usen durch aktive Immunisierung eine EAE induziert, die chronisch verl{\"a}uft und als eines von wenigen Modellen neben der T-Zell-Abh{\"a}ngigkeit die an Bedeutung zunehmende B-Zell-Komponente der MS darstellt. Histopathologisch finden sich in der chronischen MP4-induzierten EAE eine ausgepr{\"a}gte R{\"u}ckenmarks- und Kleinhirnsch{\"a}digung, die vor allem im Kleinhirn durch eine B-Zell-Aggregation charakterisiert ist. Nachdem die MP4-immunisierten M{\"a}use im chronischen Stadium der EAE an f{\"u}nf aufeinanderfolgenden Tagen mit 10 mg/kg K{\"o}rpergewicht murinem Anti-CD52-spezifischem IgG2a-Isotypantik{\"o}rper bzw. murinem unspezifischem IgG2a-Isotyp-Kontroll-Antik{\"o}rper behandelt worden waren, wurde die Lymphozytendepletion im peripheren Blut durchflusszytometrisch ermittelt und deren Einfluss auf MP4-spezifische Antik{\"o}rper anhand eines indirekten Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISAs) untersucht. Als Marker f{\"u}r Axonsch{\"a}den wurde im Serum vorhandenes phosphoryliertes Neurofilament-Heavy (pNF-H) mithilfe eines indirekten Sandwich-ELISAs quantitativ bestimmt. R{\"u}ckenmark und Kleinhirn wurden ultrastrukturell auf Ver{\"a}nderungen der Myelinisierung (mittels g-Ratio: Axondurchmesser geteilt durch Gesamtdurchmesser der Nervenfaser) und auf Axonpathologien (verringerter Abstand benachbarter Neurofilamente, axolytische Axone, axonaler Verlust) untersucht. Die Hirnatrophie wurde MRT-basiert gemessen und der klinische Verlauf t{\"a}glich evaluiert. Durch die Anti-CD52-Antik{\"o}rperbehandlung wurde die T- und B-Zellzahl zwar drastisch vermindert, die MP4-spezifische Antik{\"o}rperproduktion blieb davon jedoch unbeeintr{\"a}chtigt. Ein g{\"u}nstiger Effekt auf die De- und Remyelinisierung war nicht festzustellen. Das Hirnvolumen und die klinische Pr{\"a}sentation der M{\"a}use blieben ebenfalls unver{\"a}ndert. W{\"a}hrend kein Unterschied der pNF-H-Konzentration zu erkennen war, konnte ultrastrukturell jedoch ein geringerer Axonschaden nachgewiesen werden. Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass der Anti-CD52-Antik{\"o}rper im chronischen Verlauf der EAE/MS wenig Einfluss auf die neurodegenerativen Prozesse nimmt und die Regeneration nicht f{\"o}rdern kann. Die Ursache liegt vermutlich in der Undurchl{\"a}ssigkeit der Bluthirnschranke f{\"u}r Antik{\"o}rper sowie dem limitierten Verst{\"a}ndnis der Antik{\"o}rperwirkung im ZNS. Die vorliegende Studie regt somit zur Etablierung von ZNS-wirksamen Antik{\"o}rpern an und unterstreicht die Bedeutung der Entwicklung von selektiveren neuroprotektiven und remyelinisierungsf{\"o}rdernden Behandlungsans{\"a}tzen, die eine wertvolle Erg{\"a}nzung zur verlaufsmodifizierenden Therapie darstellen k{\"o}nnten.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@article{KleinschnitzGoebelMeuthetal.2014,
  author    = {Kleinschnitz, Christoph and G{\"o}bel, Kerstin and Meuth, Sven G. and Kraft, Peter},
  title     = {Glatiramer acetate does not protect from acute ischemic stroke in mice},
  doi       = {10.1186/2040-7378-6-4},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110528},
  year      = {2014},
  abstract  = {Background The role of the immune system in the pathophysiology of acute ischemic stroke is increasingly recognized. However, targeted treatment strategies to modulate immunological pathways in stroke are still lacking. Glatiramer acetate is a multifaceted immunomodulator approved for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Experimental studies suggest that glatiramer acetate might also work in other neuroinflammatory or neurodegenerative diseases apart from multiple sclerosis. Findings We evaluated the efficacy of glatiramer acetate in a mouse model of brain ischemia/reperfusion injury. 60 min of transient middle cerebral artery occlusion was induced in male C57Bl/6 mice. Pretreatment with glatiramer acetate (3.5 mg/kg bodyweight) 30 min before the induction of stroke did not reduce lesion volumes or improve functional outcome on day 1. Conclusions Glatiramer acetate failed to protect from acute ischemic stroke in our hands. Further studies are needed to assess the true therapeutic potential of glatiramer acetate and related immunomodulators in brain ischemia.},
  language  = {en}
}