@phdthesis{Steiner2010,
  author    = {Steiner, Melanie},
  title     = {Chirale 9-Oxabispidine - Design, enantioselektive Darstellung und Anwendung in der asymmetrischen Synthese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51909},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Der bekannteste Vertreter der Bispidine ist das Lupinenalkaloid (-)-Spartein, das vor allem in enantioselektiven Deprotonierungen aber auch {\"U}bergangsmetall-katalysierten asymmetrischen Reaktionen als Ligand der Wahl eingesetzt wird. Daneben gibt es nur wenige weitere synthetische Vertreter, da keine flexiblen Darstellungsmethoden zu enantiomerenreinen Bispidinen mit variablen Substituenten in 2-endo-Position existieren. Ein zielgerichtetes Design solcher Verbindungen war daher bisher nur eingeschr{\"a}nkt m{\"o}glich. So sollte in dieser Arbeit eine neue Substanzklasse als chirale Liganden in der asymmetrischen Synthese etabliert werden: 2-endo-substituierte 9-Oxabispidine. Das Br{\"u}cken-Sauerstoffatom sollte die Synthese stark vereinfachen. Insgesamt wurden drei strategisch unterschiedliche Methoden zur enantioselektiven Synthese von 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen entwickelt. Zun{\"a}chst ist die sehr kurze Route zu 2-endo-Phenyl-substituierten Derivaten mit diversen Resten R' an den Stickstoff-Funktionen zu nennen. Ausgehend von k{\"a}uflichem (R,R)-Phenylglycidol wurde (S,S)-3-Benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol dargestellt, das in einer Dreistufen-Eintopf-Reaktion mit (S)-Epichlorhydrin kondensiert und zum all-cis-konfigurierten 2,6-Dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholin mesyliert wurde. Die finale Cylisierung erfolgte mit prim{\"a}ren Aminen zu verschiedenen 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen in insgesamt drei bis f{\"u}nf Stufen. Die Darstellung des tricyclischen 9-Oxa-Derivats eines bekannten (+)-Spartein-Ersatzstoffs gelang nach einem verwandten Syntheseprotokoll. F{\"u}r eine effiziente Variation des 2-endo-Substituenten auf einer sp{\"a}ten Synthesestufe wurde zun{\"a}chst enantiomerenreines 3N-Boc-7N-Methyl-9-oxabispidin-2-on als Schl{\"u}sselintermediat ausgew{\"a}hlt, das aus (R)-Epichlorhydrin und racemischem Glycids{\"a}uremethylester dargestellt wurde. Die weitere {\"U}berf{\"u}hrung in die 9-Oxabispidine wurde durch Grignard-Addition, Abspaltung der N-Boc-Gruppe vom resultierenden, ringoffenen N-Boc-Aminoketon, Cyclisierung zum Imin und abschließende, exo-selektive Reduktion oder Hydrierung erreicht. So wurden bi- und tricyclische 9-Oxabispidine in nur drei Stufen und 51\% Ausbeute synthetisiert. Ein gr{\"o}ßeres Potenzial besitzt jedoch der prim{\"a}r von David Hein parallel zu den eigenen Arbeiten entwickelte Zugang {\"u}ber ein cis-konfiguriertes 6-(N-Boc-Aminomethyl)morpholin-2-carbonitril als zentrale Zwischenstufe, das auch im 10-g-Maßstab problemlos erh{\"a}ltlich war. Die allgemeine Anwendbarkeit und Flexibilit{\"a}t dieser Methode wurde anhand der Darstellung einer Reihe an 9-Oxabispidinen demonstriert. Die dargestellten chiralen 9-Oxabispidine wurden erstmalig in den folgenden f{\"u}nf unterschiedlichen Gebieten der asymmetrischen Synthese getestet: Organolithium- und Organomagnesium-vermittelte Umsetzungen sowie Pd(II)-, Cu(II) und Zink(II)-katalysierte Reaktionen. F{\"u}r enantioselektive Deprotonierungen schwach C-H-acider Verbindungen mit sBuLi erwiesen sich die 9-Oxabispidine als ungeeignet, da sie selbst in Br{\"u}ckenkopfposition lithiiert wurden. Die Stabilit{\"a}t der resultierenden -Lithioether war unerwartet hoch; sie ließen sich beispielsweise bei -78 °C in guten Ausbeuten mit Elektrophilen abfangen. Umlagerungen traten erst beim Aufw{\"a}rmen ein, wenn kein Elektrophil als Reaktionspartner zur Verf{\"u}gung stand. Als definierte Produkte wurden dabei Ring-kontrahierte N,O-Acetale erhalten. Zusammen mit den weniger basischen Grignard-Reagenzien wurden die 9-Oxabispidine erfolgreich zur Desymmetrisierung von meso-Anhydriden verwendet. Bei Pd(II)-katalysierten oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekund{\"a}rer Alkohole konnten mit einem 9-Oxabispidin-Pd(II)-Katalysator Selektivit{\"a}tsfaktoren s vergleichbar zu denen mit (-)-Spartein erzielt werden. Die Ursache f{\"u}r die geringere Reaktivit{\"a}t der 9-Oxabispidin-Komplexe liegt gem{\"a}ß quantenchemischen Berechnungen in der Elektronegativit{\"a}t des Br{\"u}cken-Sauerstoffatoms, was die Elektronendichte am Palladiumatom verringert. In Kooperation mit David Hein wurde ein von einem tricyclischen 9-Oxabispidin abgeleiteter Cu-Katalysator entwickelt, der bei der Addition von Nitromethan an zahreiche aromatische, heteroaromatische und aliphatische Aldehyde exzellente Enantioselektivit{\"a}ten im Bereich von 91-97\% lieferte. Mit bicyclischen, 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen als chiralen Liganden wurden hingegen lediglich 33-57\% ee erreicht  bemerkenswerterweise entstanden hierbei bevorzugt die enantiokomplement{\"a}ren β-Nitroalkohole. In Zusammenarbeit mit Janna B{\"o}rner aus der Arbeitsgruppe von S. Herres-Pawlis wurde der erste chirale, neutrale Diamin-Zink(II)-Katalysator f{\"u}r die Ring{\"o}ffnungs-Polymerisation von D,L-Lactid entwickelt. Die Reaktion ben{\"o}tigte kein weiteres anionisches Additiv und konnte ohne L{\"o}sungsmittel mit nicht-aufgereinigtem, k{\"a}uflichem Lactid durchgef{\"u}hrt werden.},
  subject      = {Bispidinderivate},
  language  = {de}
}