@phdthesis{Wu2006,
  author    = {Wu, Rongxue},
  title     = {Integrins and SPARC : potential implications for cardiac remodeling},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17531},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Der enorme Umbau des Herzgewebes, wie man ihn nach Druck{\"u}berlastung des Ventrikels oder MyokardInfarkt beobachten kann, gilt als eine der kausalen Ursachen des Herzversagens. Die Ver{\"a}nderungen in der Architektur des Herzens beeinflussen die mechanischen Eigenschaften des Herzmuskels, begr{\"u}ndet sind sie jedoch in Anpassungsprozessen auf der zellul{\"a}ren Ebene vor allem in einer Modulation der Expression bestimmter Gene. Gemeinsam mit Integrinen, den Transmembran-Rezeptoren, welche die extrazellul{\"a}re Umgebung mit dem intrazellul{\"a}ren Zytoskelett verbinden, geh{\"o}ren Proteine der extrazellul{\"a}ren Matrix (ECM) und matrizellul{\"a}re Proteine zu den Schl{\"u}sselkomponenten, die den Umbauprozess im Herzen steuern. Aus diesen Gr{\"u}nden hatte diese Doktorarbeit zum Ziel, die Rolle der Integrine f{\"u}r die Regulation der Genexpression und die Leistungsf{\"a}higkeit des Herzmuskels w{\"a}hrend der durch Druck{\"u}berlastung oder myokardialen Infarkt (MI) hervorgerufenen Wundheilungsprozesse zu analysieren. Um die Beteiligung von Integrin Beta 1 zu untersuchen, wurde ein experimentelles Modell der Druck{\"u}berlastung im Mausherzen (aortic banding; Konstriktion der Aorta; AB) eingesetzt, wobei M{\"a}use mit einer konditionalen, Herz-spezifischen Deletion des Integrin Beta 1 Gens untersucht wurden. Ein besonderes Augenmerk wurde dabei auf die physiologischen Unterschiede und eine ver{\"a}nderte Genexpression im gestressten Herzen in An- oder Abwesenheit von Integrin Beta 1 gelegt. Interessanterweise wurden die M{\"a}use, welche eine Kombination aus Integrin knock-out Allel und dem Kardiomyozyten-spezifischen konditionalen knock-out Allel von Integrin Beta 1 aufwiesen im normalen Mendelschen Verh{\"a}ltnis geboren und wuchsen normal auf. Obwohl diese Tiere immer noch geringe Mengen von Integrin Beta 1 in ihrem Herzen aufwiesen (exprimiert von nicht-Myozyten), besaßen diese M{\"a}use eine ver{\"a}nderte Herzfunktion und waren sehr sensitiv gegen{\"u}ber AB. Im Gegensatz zu der kompensatorischen hypertrophischen Reaktion, die in Wildtyp M{\"a}usen zu beobachten war, zeigte sich in den Integrin Beta 1-defizienten Mausherzen kein Gewebeumbau. Auch die erh{\"o}hte Expression von verschiedenen ECM Proteinen, insbesondere die verst{\"a}rkte Expression des matrizellul{\"a}ren Proteins SPARC, unterblieb nach AB in den Integrin Beta 1-defizienten Tieren. Interessanterweise konnte auch eine transiente Erh{\"o}hung der SPARC mRNA w{\"a}hrend der Umbauprozesse im Herzen in Folge von myokardialem Infarkt (MI) mittels cDNA Makroarrays festgestellt werden. In der Tat fanden sich gr{\"o}ßere Mengen von SPARC bereits 2 Tage (~2,5-fach erh{\"o}ht), 7 Tage (~4-fach erh{\"o}ht) und 1 Monat (~2-fach erh{\"o}ht) nach MI, w{\"a}hrend ein spezifischer Inhibitor der Integrin alpha v Untereinheit diese Hochregulation von SPARC in vivo verhinderte. Immunfluoreszenz Untersuchungen von Herzgewebe verdeutlichten, dass sich die erh{\"o}hte Expression von SPARC auf das Infarktareal beschr{\"a}nkte, dass die Expression von SPARC nach einer anf{\"a}nglichen Erh{\"o}hung im Verlauf von 1 Monaten wieder auf das Anfangsniveau zur{\"u}ckging und dass die verst{\"a}rkte Expression von der Einwanderung von Fibroblasten in das isch{\"a}mische Herzgewebe begleitet war. In vitro stimulierten die Wachstumsfaktoren TGF-Beta 1 und PDGF-BB die Expression von SPARC durch Fibroblasten. Wie sich an Hand von ELISA und Western Blot Untersuchungen feststellen ließ, war die Inhibition von Integrin Beta v nicht in der Lage, die durch TGF-Beta 1 oder PDGF induzierte Sekretion von SPARC zu beeinflussen. Jedoch zeigte sich, dass Vitronektin, ein Ligand von Integrin alpha v, sowohl die Sekretion von TGF-Beta 1 als auch von PDGF-BB durch Kardiomyozyten induzierte und diese Reaktion wurde durch den Integrin alpha v Inhibitor komplett unterdr{\"u}ckt. In funktioneller Hinsicht wirkte SPARC auf die durch ECM Proteine induzierte Migration von Fibroblasten ein, so dass man davon ausgehen kann, dass die lokale Freisetzung von SPARC nach myokardialem Infarkt zur Wundheilung im Herzen beitr{\"a}gt. Zusammenfassend l{\"a}ßt die Kombination der in vivo und in vitro erhobenen experimentellen Daten den Schluss zu, dass mehrere Integrin Untereinheiten eine entscheidende Rolle w{\"a}hrend der Gewebeumbildung im Herzen spielen. Integrin-abh{\"a}ngige Genexpressionsereignisse wie beispielsweise die erh{\"o}hte Expression von SPARC nach MI sind entscheidend an der Koordination der Wundheilung beteiligt. Diese Prozesse scheinen auf einer komplexen Wechselwirkung und Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen wie Kardiomyozyten und Fibroblasten zu beruhen, um lokal begrenzt eine Heilung und Vernarbung des verletzten Gewebes zu regulieren. Die Aufkl{\"a}rung des fein abgestimmten Wechselspiels zwischen Integrinen matrizellul{\"a}ren Proteinen wie SPARC und Wachstumsfaktoren wird sicherlich zu einem besseren und klinisch nutzbarem Verst{\"a}ndnis der molekularen Mechanismen des Gewebeumbaus im Herzen beitragen.},
  subject      = {Integrine},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Storim2011,
  author    = {Storim, Julian},
  title     = {Dynamic mapping of the immunological synapse in T cell homeostasis and activation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70114},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Polarity and migration are essential for T cell activation, homeostasis, recirculation and effector function. To address how T cells coordinate polarization and migration when interacting with dendritic cells (DC) during homeostatic and activating conditions, a low density collagen model was used for confocal live-cell imaging and high-resolution 3D reconstruction of fixed samples. During short-lived (5 to 15 min) and migratory homeostatic interactions, recently activated T cells simultaneously maintained their amoeboid polarization and polarized towards the DC. The resulting fully dynamic and asymmetrical interaction plane comprised all compartments of the migrating T cell: the actin-rich leading edge drove migration but displayed only moderate signaling activity; the mid-zone mediated TCR/MHC induced signals associated with homeostatic proliferation; and the rear uropod mediated predominantly MHC independent signals possibly connected to contact-dependent T cell survival. This "dynamic immunological synapse" with distinct signaling sectors enables moving T cells to serially sample antigen-presenting cells and resident tissue cells and thus to collect information along the way. In contrast to homeostatic contacts, recognition of the cognate antigen led to long-lasting T cell/DC interaction with T cell rounding, disintegration of the uropod, T cell polarization towards the DC, and the formation of a symmetrical contact plane. However, the polarity of the continuously migrating DC remained intact and T cells aggregated within the DC uropod, an interesting cellular compartment potentially involved in T cell activation and regulation of the immune response. Taken together, 3D collagen facilitates high resolution morphological studies of T cell function under realistic, in vivo-like conditions.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Richard2015,
  author    = {Richard, Annika},
  title     = {Systematic Review of Measles, Mumps and Rubella Vaccination Programs in Selected European Countries and the Influence of Migration Movements},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138033},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Masern, Mumps und R{\"o}teln sind virale Infektionskrankheiten, die schwere und verheerenden Komplikationen bei den erkrankten Personen verursachen k{\"o}nnen. Die weltweite Krankheitslast dieser Infektionskrankheiten ist hoch und k{\"o}nnte durch erfolgreiche Impfstrategien merkenswert reduziert werden. Die WHO hat daher das Ziel der globalen Eliminierung von Masern und R{\"o}teln sowie der Kontrolle der oft simultan geimpften Mumps Erkrankung gesetzt. Im Jahr 2010 einigten sich die WHO-Mitgliedstaaten der europ{\"a}ischen Region, gezielte Strategien zu verfolgen, um Masern und R{\"o}teln bis Ende des Jahres 2015 in Europa zu eliminieren. Analysen bez{\"u}glich des aktuellen Fortschrittes werden daher zunehmend relevanter. Als Teil dieser systematischen Literaturrecherche wurden die Immunisierungsstrategien, Impfraten und Krankheitsinzidenzen von elf europ{\"a}ischen L{\"a}ndern untersucht und ihre Fortschritte im Hinblick auf die Krankheitseliminierung bewertet. Eine erfolgreiche Pr{\"a}vention der endemischen {\"U}bertragung von Masern, Mumps oder R{\"o}teln Viren konnte in mehreren L{\"a}ndern erreicht werden, darunter Schweden, Kroatien, Griechenland und Spanien. Den L{\"a}ndern {\"O}sterreich, Frankreich, Deutschland, Italien, Polen, T{\"u}rkei und dem Vereinigten K{\"o}nigreich von Großbritannien und Nordirland ist es trotz verbesserter Immunisierungsraten bisher nicht gelungen, die Eliminierungsziele zu erreichen. In der T{\"u}rkei, Italien und Polen, kam es in den letzten Jahren zu starken Anstiegen der Fallzahlen, welche die Masern, Mumps und R{\"o}teln Kontrolle in Europa deutlich erschweren und das zeitnahe Erreichen der Eliminationsziele gef{\"a}hrden. Unzureichend immunisierte Bev{\"o}lkerungsgruppen, die zu einer Aufrechterhaltung der Infektionserkrankungen im europ{\"a}ischen Raum beitragen k{\"o}nnen, wurden identifiziert. Dazu z{\"a}hlen S{\"a}uglinge und Kleinkinder, Jugendliche und junge Erwachsene, M{\"a}nner, k{\"u}rzlich eingewanderte Personen und Fl{\"u}chtlinge, sowie reisende ethnischer Minderheiten. Die Gr{\"u}nde f{\"u}r das erh{\"o}hte Risiko einer Masern, Mumps oder R{\"o}teln Infektion unter diesen Personengruppen sind vielf{\"a}ltig und ein Ergebnis von verschiedenen historischen und aktuellen Impfstrategien, kulturellen, politischen und religi{\"o}sen Unterschieden, sowie pers{\"o}nlichem Glauben und Ansichten. Das Reisen und die Migration von infizierten Personen nach und zwischen den verschiedenen europ{\"a}ischen L{\"a}ndern spielt auch eine wesentliche Rolle bei der kontinuierlichen {\"U}bertragung der Erkrankungen in Europa. Nur durch eine ausreichend hohe Immunit{\"a}t der Bev{\"o}lkerung kann das Auftreten von gr{\"o}ßeren Ausbr{\"u}chen trotz der Einfuhr viraler Erreger verhindert werden. Bestrebungen sollte daher die Immunisierung aller impff{\"a}higen Personen umfassen, sowie die Erweiterung spezifischer Impfstrategien f{\"u}r unzureichend immunisierte Bev{\"o}lkerungsgruppen, die nur schwer durch Routineimpfungen zu erreichen sind. Europ{\"a}ische L{\"a}nder, in denen die WHO Eliminierungsziele bisher nicht erreicht wurden, k{\"o}nnten m{\"o}glicherweise von alternativen Impfstrategien profitieren. Ein einheitlicher, europaweiter MMR-Impfplan basierend auf den erfolgreichen Immunisierungsverfahren der L{\"a}nder, die Masern, Mumps und R{\"o}teln erfolgreich bek{\"a}mpft haben, stellt ein wirksames Instrument zur Verbesserung der allgemeinen Bev{\"o}lkerungsimmunit{\"a}t und Kontrolle der drei Infektionskrankheiten dar. Ein Entwurf solch eines Impfplanes wurde im Rahmen dieser Dissertation erstellt und enth{\"a}lt Strategien f{\"u}r das Erreichen ungesch{\"u}tzter Bev{\"o}lkerungsgruppen, unabh{\"a}ngig von Alter, Geschlecht oder Migrationshintergrund. Die Umsetzung einheitlicher Impfempfehlungen bringt mehrere Herausforderungen mit sich. Die vielen Vorteile im Hinblick auf die verbesserte Immunisierung, {\"U}berwachung und Bek{\"a}mpfung der Erkrankungen lassen die Aufw{\"a}nde jedoch als berechtigt erscheinen. Die endemische Eliminierung von Masern, Mumps und R{\"o}teln Viren innerhalb der europ{\"a}ischen Region ist durchaus erzielbar. Die aktuelle epidemiologische Situation deutet jedoch darauf hin, dass das Ziel nicht bis zum Ende des Jahres 2015 erreicht wird, sondern weitere Bestrebungen auf internationaler Ebene notwendig sind, um eine wirksame Krankheitsbek{\"a}mpfung in der n{\"a}heren Zukunft zu erreichen. Durch nationale und internationale Verbesserungen der Immunisierungsstrategien und gezielten Impfkampagnen sowie Erkrankungs-Meldesystemen und laborchemischen Erregerbest{\"a}tigungen kann eine weitgef{\"a}cherte Bev{\"o}lkerungsimmunit{\"a}t erzielt und Krankheitseliminierung unter ad{\"a}quatem Monitoring des Fortschritts im gesamten europ{\"a}ischen Raum erreicht werden.},
  subject      = {Masern},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Emmert2023,
  author    = {Emmert, Martin},
  title     = {The Influence of Substrate Micro- and Nanotopographies on Essential Cell Functions},
  doi       = {10.25972/OPUS-32779},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-327796},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {The introduction of novel bioactive materials to manipulate living cell behavior is a crucial topic for biomedical research and tissue engineering. Biomaterials or surface patterns that boost specific cell functions can enable innovative new products in cell culture and diagnostics. This study aims at investigating the interaction of living cells with microstructured, nanostructured and nanoporous material surfaces in order to identify distinct systematics in cell-material interplay. For this purpose, three different studies were carried out and yielded individual effects on different cell functions. Cell migration processes are controlled by sensitive interaction with external cues such as topographic structures of the cell's environment. The first part of this study presents systematically controlled assays to investigate the effects of spatial density and local geometry of micron scale topographic cues on amoeboid migration of Dictyostelium discoideum cells in quasi-3D pillar fields with systematic variation of inter-pillar distance and pillar lattice geometry. We can extract motility parameters in order to elucidate the details of amoeboid migration mechanisms and consolidate them in a two-state contact-controlled motility model, distinguishing directed and random phases. Specifically, we find that directed pillar-to-pillar runs are found preferably in high pillar density regions, and cells in directed motion states sense pillars as attractive topographic stimuli. In contrast, cell motion in random probing states is inhibited by high pillar density, where pillars act as obstacles for cell motion. In a gradient spatial density, these mechanisms lead to topographic guidance of cells, with a general trend towards a regime of inter-pillar spacing close to the cell diameter. In locally anisotropic pillar environments, cell migration is often found to be damped due to competing attraction by different pillars in close proximity and due to lack of other potential stimuli in the vicinity of the cell. Further, we demonstrate topographic cell guidance reflecting the lattice geometry of the quasi-3D environment by distinct preferences in migration direction. We further investigate amoeboid single-cell migration on intrinsically nano-structured, biodegradable silica fibers in comparison to chemically equivalent plain glass surfaces. Cell migration trajectories are classified into directed runs and quasi-random migration by a local mean squared displacement (LMSD) analysis. We find that directed movement on silica fibers is enhanced in a significant manner by the fibers' nanoscale surface-patterns. Further, cell adhesion on the silica fibers is a microtubule-mediated process. Cells lacking microtubules detach from the fibers, but adhere well to glass surfaces. Knock-out mutants of myosin II migrating on the fibers are as active as cells with active myosin II, while the migration of the knock-out mutants is hindered on plain glass. We investigate the influence of the intrinsically nano-patterned surface of nanoporous glass membranes on the behavior of mammalian cells. Three different cell lines and primary human mesenchymal stem cells (hMSCs) proliferate readily on nanoporous glass membranes with mean pore sizes between 10 nm and 124 nm. In both proliferation and mRNA expression experiments, L929 fibroblasts show a distinct trend towards mean pore sizes > 80 nm. For primary hMSCs, excellent proliferation is observed on all nanoporous surfaces. hMSC on samples with 17 nm pore size display increased expression of COL10, COL2A1 and SOX9, especially during the first two weeks of culture. In upside down culture, SK MEL-28 cells on nanoporous glass resist the gravitational force and proliferate well in contrast to cells on flat references. The effect of paclitaxel treatment of MDA MB 321 breast cancer cells is already visible after 48 h on nanoporous membranes and strongly pronounced in comparison to reference samples. The studies presented in this work showed novel and distinct effects of micro- and nanoscale topographies on the behavior of various types of living cells. These examples display how versatile the potential for applications of bioactive materials could become in the next years and decades. And yet this variety of different alterations of cell functions due to topographic cues also shows the crucial part of this field of research: Carving out distinct, robust correlations of external cues and cell behavior is of utmost importance to derive definitive design implications that can lead to scientifically, clinically and commercially successful products.},
  language  = {en}
}