@phdthesis{Jha2003,
  author    = {Jha, Mithilesh Kumar},
  title     = {Protein Kinase A regulates GATA-3 dependent Activation of IL-5 Gene Expression in T Helper Lymphocytes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5281},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Die durch Agentien wie IL-1\&\#945;, Prostaglandine oder Forskolin induzierte Erh{\"o}hung von intrazellul{\"a}rem zyklischem Adenosin-Monophosphat (cAMP) in T-Lymphozyten inhibiert die Synthese Th1-typischer Zytokine und stimuliert die Synthese Th2-typischer Zytokine. Die f{\"u}r die cAMP-vermittelte Induktion von Th2-Zytokinen verantwortlichen Signaltransduktionskaskaden sind bisher nur unvollst{\"a}ndig aufgekl{\"a}rt. Deshalb konzentrierte sich meine Dissertation auf die Erforschung des cAMP-Signalweges in prim{\"a}ren T-Helferzellen. W{\"a}hrend die Induktion muriner EL-4 T-Zellen mit Forskolin sowohl zur Aktivierung Th2-typischer als auch zur Inhibierung Th1-typischer Lymphokine f{\"u}hrt, kann die ektopische Expression einer katalytisch aktiven Proteinkinase A (PKA) zwar die Synthese von Th2-typischen Lymphokinen stimulieren, nicht jeder die Expression Th1-typischer Lymphokine inhibieren. Dies bedeutet, dass die Aktivierung von PKA selektiv an der Stimulation der Th2-Lymphokinexpression beteiligt ist, w{\"a}hrend andere, cAMP-abh{\"a}ngige Signaltransduktionswege zur Inhibierung Th1-typischer Lymphokine f{\"u}hren. Durch vergleichende Analysen verschiedener Th-Zellen konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch aktive PKA in Th0- und Th2, nicht jeder in Th1-Zellen die Expression von IL-5 erh{\"o}ht wird. Dieses Ph{\"a}nomen ist wahrscheinlich auf die unterschiedliche Konzentration des Transkriptionsfaktors GATA-3 zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. So kommt GATA-3 in Th2-Zellen in hoher, in Th0-Zellen in geringerer und in Th1-Zellen in sehr geringer Konzentration vor. Die ektopische Expression von GATA-3 in Th1-Zellen induziert die Synthese Th2- typischer Lymphokine, die durch erh{\"o}hte cAMP-Konzentration oder durch aktive PKA noch verst{\"a}rkt werden kann. Untersuchungen bez{\"u}glich des Einflusses erh{\"o}hter cAMP-Spiegel auf Th2- Lymphokine in der Th2-Zelllinie D10 zeigten, dass erh{\"o}hte cAMP-Konzentrationen nicht die PKA-Aktivit{\"a}t, sondern vielmehr die Aktivit{\"a}t der p38-Kinase stimuliert. Diese Aktivierung f{\"u}hrt zur Phosphorylierung von GATA-3 und dadurch zur Induktion der IL-5- und IL-13-Expression (Chen et al., 2000). In prim{\"a}ren T-Helferzellen, die im Mittelpunkt der hier vorgelegten Arbeit standen, konnte beobachtet werden, dass bereits die Expression der katalytischen Untereinheit \&\#945; der PKA ausreichend f{\"u}r eine optimale IL-5-Expression in Th0-Zellen ist. Die Beobachtung, dass prim{\"a}re Th2-Zellen sowohl auf die Behandlung mit dem spezifischen PKA-Inhibitor H-89 als auch auf die ektopische Expression der negativ wirkenden Untereinheit 1 der PKA mit signifikant verminderter IL-5-Produktion reagierten, unterstreicht die wichtige Rolle aktiver PKA bei der Regulation des IL-5 Gens. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit durch die Untersuchung verschiedener prim{\"a}rer CD4+ T-Lymphozyten, einschließlich der auch in vivo IL-5 produzierenden Th2-Zellen, gezeigt werden, dass der Adenylzyklase/cAMP/PKASignaltransduktionsweg bedeutend f{\"u}r die IL-5 Genexpression in prim{\"a}ren Th2-Zellen und somit auch wichtig f{\"u}r deren Effektorfunktion ist.},
  language  = {en}
}