@phdthesis{Weber2007,
  author    = {Weber, Natalia},
  title     = {Psychosoziale Aspekte bei heredit{\"a}rer Mamma/Ovarial-Ca-Belastung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28330},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der psychischen Befindlichkeit und anderer gesundheitsbezogenen Konditionen der Frauen und M{\"a}nner mit famili{\"a}ren Mamma- und Ovarialkarzinomrisiko sowie die Kl{\"a}rung hinsichtlich der Bew{\"a}ltigung und Auswirkung genetischer Risikoinformation. Es wurden Risikowahrnehmung, Informationsstand, Inanspruchnahme der Beratungsangebote sowie der Fr{\"u}herkennungsmaßnahmen, Einstellung gegen{\"u}ber genetischer Brustkrebsdiagnostik und famili{\"a}rer/sozialer Kommunikation untersucht. Die vollst{\"a}ndig ausgef{\"u}llten Frageb{\"o}gen von Ratsuchenden und Betroffenen, die an der Beratung und Befragung im Zentrum f{\"u}r „Famili{\"a}ren Brust-/Eierstockkrebs" teilgenommen haben, wurden von uns ausgewertet. F{\"u}r die beratenden Institutionen ist das Wissen der vielf{\"a}ltigen psychischen und sozialen Folgen bei den Testsuchenden und deren Familien sehr wichtig. Nur so kann das Betreuungskonzept und das Beratungsangebot verbessert werden.},
  subject      = {Brustkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vershenya2010,
  author    = {Vershenya, Stanislav},
  title     = {Quantitative and qualitative analyses of in-paralogs},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51358},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In our analysis I was interested in the gene duplications, with focus on in-paralogs. In-paralogs are gene duplicates which arose after species split. Here I analysed the in-paralogs quantitatively, as well as qualitatively. For quantitative analysis genomes of 21 species were taken. Most of them have vastly different lifestyles with maximum evolutionary distance between them 1100 million years. Species included mammals, fish, insects and worm, plus some other chordates. All the species were pairwised analysed by the Inparanoid software, and in-paralogs matrix were built representing number of in-paralogs in all vs. all manner. Based on the in-paralogs matrix I tried to reconstruct the evolutionary tree using in-paralog numbers as evolutionary distance. If all 21 species were used the resulting tree was very far from real one: a lot of species were misplaced. However if the number was reduced to 12, all of the species were placed correctly with only difference being wrong insect and fish clusters switched. Then to in-paralogs matrix the neighbour-net algorithm was applied. The resulting "net" tree showed the species with fast or slow duplications rates compared to the others. We could identify species with very high or very low duplications frequencies and it correlates with known occurrences of the whole genome duplications. As the next step I built the graphs for every single species showing the correlation between their in-paralogs number and evolutionary distance. As we have 21 species, graph for every species is built using 20 points. Coordinates of the points are set using the evolutionary distance to that particular species and in-paralogs number. In mammals with increasing the distance from speciation the in-paralogs number also increased, however not in linear fashion. In fish and insects the graph close to zero is just the same in mammals' case. However, after reaching the evolutionary distances more than 800 million years the number of inparalogs is beginning to decrease. We also made a simulation of gene duplications for all 21 species and all the splits according to the fossil and molecular clock data from literature. In our simulation duplication frequency was minimal closer to the past and maximum in the near-present time. Resulting curves had the same shape the experimental data ones. In case of fish and insect for simulation the duplication rate coefficient even had to be set negative in order to repeat experimental curve shape. To the duplication rate coefficient in our simulation contribute 2 criteria: gene duplications and gene losses. As gene duplication is stochastical process it should always be a constant. So the changing in the coefficient should be solely explained by the increasing gene loss of old genes. The processes are explained by the evolution model with high gene duplication and loss ratio. The drop in number of in-paralogs is probably due to the BLAST algorithm. It is observed in comparing highly divergent species and BLAST cannot find the orthologs so precisely anymore. In the second part of my work I concentrated more on the specific function of inparalogs. Because such analysis is time-consuming it could be done on the limited number species. Here I used three insects: Drosophila melanogaster (fruit y), Anopheles gambiae (mosquito) and Apis mellifera (honeybee). After Inparnoid analyses and I listed the cluster of orthologs. Functional analyses of all listed genes were done using GO annotations and also KEGG PATHWAY database. We found, that the gene duplication pattern is unique for each species and that this uniqueness is rejected through the differences in functional classes of duplicated genes. The preferences for some classes reject the evolutionary trends of the last 350 million years and allow assumptions on the role of those genes duplications in the lifestyle of species. Furthermore, the observed gene duplications allowed me to find connections between genomic changes and their phenotypic manifestations. For example I found duplications within carbohydrate metabolism rejecting feed pattern adaptation, within photo- and olfactory-receptors indicating sensing adaptation and within troponin indicating adaptations in the development. Despite these species specific differences, found high correlations between the independently duplicated genes between the species. This might hint for a "pool" of genes preferentially duplicated. Taken together, the observed duplication patterns reject the adaptational process and provide us another link to the field of genomic zoology.},
  subject      = {Duplikation},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Stadler2021,
  author    = {Stadler, David},
  title     = {Studien zur Inflammation und neuronalem Schaden in genetischen Modellen von progredienter Multipler Sklerose},
  doi       = {10.25972/OPUS-23692},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-236923},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Multiple Sklerose ist eine der h{\"a}ufigsten neurologischen Erkrankungen, die zu motorischen, sensiblen und vegetativen Einschr{\"a}nkungen f{\"u}hrt. H{\"a}ufig beginnt die Erkrankung mit einem schubf{\"o}rmigen Verlauf, dem eine progrediente Verschlechterung folgt. Trotzdem leiden ca. 15\% der Patienten bereits von Beginn an, an einer prim{\"a}r progressiven Variante der MS, die bereits mit der progredienten Phase beginnt. Bis jetzt ist die Pathophysiologie nicht vollst{\"a}ndig verstanden. Lange Zeit dachte man, dass MS prim{\"a}r eine reine Autoimmun-Erkrankung darstellt, aber in den letzten Jahren ergab sich die Frage, ob es vor allem in den progressiven Formen, eine zytodegenerative Komponente gibt, auf die eine sekund{\"a}re Inflammation folgt. Eine m{\"o}gliche Ursache stellen hier Mutationen des PLP 1 Gens dar, die normalerweise mit leukodystrophischen Erkrankungen assoziiert sind. Es gab zwei Fallberichte, in denen von Patienten berichtet wurde, die unterschiedliche Mutationen in diesem Gen hatten und den klinischen Ph{\"a}notyp einer MS zeigten. Diese Arbeit sollte nun die Auswirkungen der Mutationen, beziehungsweise einer Nullmutation des PLP 1 Gens in 18- und zum Teil 12-Monate alten Mausmutanten untersuchen. Hier konnten Myelin-Ver{\"a}nderungen und axonaler Schaden in immunhistochemischen Untersuchungen sowie mittels Elektronenmikroskopie und optischer Koh{\"a}renztomographie gezeigt werden. Weiter konnte eine Neuroinflammation und damit einhergehend eine zunehmende Anzahl CD8+ T-Zellen sowie einer erh{\"o}hten Anzahl an Mikroglia/Makrophagen gefunden werden. Dies ging mit vergleichsweise reduzierten Leistungen der Mutanten bei der motorischen Rotarod-Analyse einher. Interessanterweise wurde weniger neuraler Schaden in den heterozygoten Varianten gefunden, obwohl das Ausmaß der Entz{\"u}ndung gleichblieb. Dies k{\"o}nnte f{\"u}r eine zielgerichtete immunvermittelte Sch{\"a}digung der Oligodendrozyten sprechen, die zu neuronalem Schaden f{\"u}hrt. So konnte gezeigt werden, dass es durch Punktmutationen in einem Myelinprotein-codierendem Gen zu einer sekund{\"a}ren Entz{\"u}ndung kommen kann, die mit dem klinischen Ph{\"a}notyp einer progressiven MS einhergeht. Weiter sind diese Mausmodelle ein Beispiel f{\"u}r eine genetische Erkrankung des ZNS, in denen die Klinik maßgeblich durch die begleitende Inflammation und nicht allein durch den genetischen Schaden verursacht wird.},
  subject      = {Multiple Sklerose},
  language  = {de}
}
@article{SchrammFrauneNaumannetal.2011,
  author    = {Schramm, Sabine and Fraune, Johanna and Naumann, Ronald and Hernandez-Hernandez, Abrahan and H{\"o}{\"o}g, Christer and Cooke, Howard J. and Alsheimer, Manfred and Benavente, Ricardo},
  title     = {A Novel Mouse Synaptonemal Complex Protein Is Essential for Loading of Central Element Proteins, Recombination, and Fertility},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-68895},
  year      = {2011},
  abstract  = {The synaptonemal complex (SC) is a proteinaceous, meiosis-specific structure that is highly conserved in evolution. During meiosis, the SC mediates synapsis of homologous chromosomes. It is essential for proper recombination and segregation of homologous chromosomes, and therefore for genome haploidization. Mutations in human SC genes can cause infertility. In order to gain a better understanding of the process of SC assembly in a model system that would be relevant for humans, we are investigating meiosis in mice. Here, we report on a newly identified component of the murine SC, which we named SYCE3. SYCE3 is strongly conserved among mammals and localizes to the central element (CE) of the SC. By generating a Syce3 knockout mouse, we found that SYCE3 is required for fertility in both sexes. Loss of SYCE3 blocks synapsis initiation and results in meiotic arrest. In the absence of SYCE3, initiation of meiotic recombination appears to be normal, but its progression is severely impaired resulting in complete absence of MLH1 foci, which are presumed markers of crossovers in wild-type meiocytes. In the process of SC assembly, SYCE3 is required downstream of transverse filament protein SYCP1, but upstream of the other previously described CE-specific proteins. We conclude that SYCE3 enables chromosome loading of the other CE-specific proteins, which in turn would promote synapsis between homologous chromosomes.},
  subject      = {Maus},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schmelter2011,
  author    = {Schmelter, Christopher Michael},
  title     = {Charakterisierung genetischer Aberrationen in Follikul{\"a}ren Lymphomen Grad 3B durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57649},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Das Follikul{\"a}re Lymphom (FL) ist nach dem Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) das h{\"a}ufigste Non-Hodgkin-Lymphom in der westlichen Welt. Die aktuelle WHO-Klassifikation f{\"u}r Tumoren der H{\"a}matopoetischen und Lymphoiden Gewebe aus dem Jahr 2008 unterteilt dieses maligne Lymphom nach Histologie und Wachstumsmuster in vier Gruppen, FL 1 bis FL 3A und FL 3B. Obwohl die FL 1 und FL 2 zu den indolenten Tumoren gez{\"a}hlt werden, und FL 3A und FL 3B tendenziell eher als aggressiv gelten, so wurde in einigen Studienarbeiten gezeigt, dass das FL 3A aufgrund seiner immunhistologischen und genetischen Charakteristika, insbesondere dem Vorhandensein der BCL2/IGH t(14;18)(q32;q21) Translokation, eher den low-grade-Lymphomen (FL 1 und FL 2) nahe steht, w{\"a}hrend das FL 3B durchaus Eigenschaften des DLBCL, wie das Fehlen einer BCL2/IGH-Translokation und das vermehrte Auftreten von Aberrationen des BCL6-Gens, zeigt. In verschiedenen Arbeiten wurde des Weiteren eine Einteilung in reine FL 3B und FL 3B mit Anteilen eines DLBCL (+ DLBCL) vorgenommen, da sich auch diese beiden Subgruppen durch unterschiedliche Proteinexpression und genetische Eigenschaften auszeichnen w{\"u}rden. Laut den bislang in der Literatur vorliegenden (sp{\"a}rlichen) Daten zeigen FL 3A und FL 3B unterschiedliche Antigen-Profile und offenbar auch unterschiedliche (prim{\"a}re) genetische Ver{\"a}nderungen, wobei gerade f{\"u}r das FL 3B nur wenige Daten vorliegen. W{\"a}hrend Grad 3A-Tumoren einige {\"A}hnlichkeiten zu den FL 1 und 2 zeigen, scheint das FL 3B im Immunph{\"a}notyp wie in der Genetik eher dem DLBCL zu {\"a}hneln. Allerdings l{\"a}sst sich bei kritischer Durchsicht der Literatur erkennen, dass die meisten F{\"a}lle eines FL Grad 3 entweder gar nicht den Graden 3A oder 3B zugeordnet, beziehungsweise in diese unterschieden wurden, oder h{\"a}ufig bereits einen zus{\"a}tzlichen diffusen Wachstumstyp aufweisen, nach den Regeln der WHO-Klassifikation f{\"u}r Tumoren der H{\"a}matopoetischen und Lymphatischen Gewebe (2008) also als DLBCL mit einem zus{\"a}tzlichen follikul{\"a}ren Wachstumsanteil klassifiziert w{\"u}rden. Somit sind die Daten insbesondere {\"u}ber die rein follikul{\"a}r wachsenden FL 3B {\"a}ußerst sp{\"a}rlich. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der immunhistochemischen und genetischen Charakterisierung der FL 3B. Von besonderem Interesse war die Bestimmung der H{\"a}ufigkeit der BCL2/IGH t(14;18)(q32;q21), BCL6/IGH t(3;14)(q27;q32) und MYC/IGH t(8;14)(q24;q32) Translokationen in den verschiedenen Typen der FL. Weiterhin sollte der Frage nachgegangen werden, ob die Anwendung der Tissue Microarray (TMA)-Technik und der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) an TMAs robuste Daten zu dieser Fragestellung liefern kann. In einem ersten Schritt wurden vorhandene TMAs von FL, DLBCL und MALT-Lymphomen mit break-apart-Sonden f{\"u}r BCL2, BCL6, MYC und IGH hybridisiert, und die gewonnenen Ergebnisse mit Daten der konventionellen Zytogenetik abgeglichen. Hierdurch sollte nachgewiesen werden, dass die FISH in Kombination mit der TMA-Technik eine valide Testmethode zur Aufdeckung der gesuchten chromosomalen Aberrationen darstellt, die in Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t der klassischen Zytogenetik nicht nachsteht. In einem zweiten Schritt wurden FL aus dem Archiv des Pathologischen Instituts der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg anhand der aktuellen WHO-Kriterien in die Grade 1, 2, 3A und 3B eingeteilt (und reklassifiziert). Diese Tumoren wurden im TMA und im Vollschnitt durch immunhistochemische F{\"a}rbungen auf ihre Protein-Expression und mittels FISH auf ihre genetischen Eigenschaften untersucht und charakterisiert.},
  subject      = {B-Zell-Lymphom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schiele2019,
  author    = {Schiele, Miriam},
  title     = {Interaction of 5-HTT/NPSR1 variants with distal and acute stress on dimensional and neuroendocrine anxiety endophenotypes - A multi-dimensional model of anxiety risk},
  doi       = {10.25972/OPUS-14860},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148600},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {The etiology of anxiety disorders is multifactorial with contributions from both genetic and environmental factors. Several susceptibility genes of anxiety disorders or anxiety-related intermediate phenotypes have been identified, including the serotonin transporter gene (5-HTT) and the neuropeptide S receptor gene (NPSR1), which have been shown to modulate responses to distal and acute stress experiences. For instance, gene-environment interaction (GxE) studies have provided evidence that both 5-HTT and NPSR1 interact with environmental stress, particularly traumatic experiences during childhood, in the moderation of anxiety traits, and both 5-HTT and NPSR1 have been implicated in hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis reactivity - an intermediate phenotype of mental disorders - in response to acute stress exposure. The first part of this thesis aimed to address the interplay of variations in both 5-HTT and NPSR1 genes and distal stress experiences, i.e. childhood trauma, in the moderation of anxiety-related traits, extended by investigation of the potentially protective effect of positive influences, i.e. elements of successful coping such as general self-efficacy (GSE), on a GxE risk constellation by introducing GSE as an indicator of coping ability ("C") as an additional dimension in a GxExC approach conferring - or buffering - vulnerability to anxiety. Increased anxiety was observed in 5-HTTLPR/rs25531 LALA genotype and NSPR1 rs324981 AA genotype carriers, respectively, with a history of childhood maltreatment but only in the absence of a person's ability to cope with adversity, whereas a dose-dependent effect on anxiety traits as a function of maltreatment experiences irrespective of coping characteristics was observed in the presence of at least one 5-HTT S/LG or NSPR1 T allele, respectively. The second part of this thesis addressed the respective impact of 5-HTT and NPSR1 variants on the neuroendocrine, i.e. salivary cortisol response to acute psychosocial stress by applying the Maastricht Acute Stress Test (MAST). A direct effect of NPSR1 - but not 5-HTT - on the modulation of acute stress reactivity could be discerned, with carriers of the more active NPSR1 T allele Summary III displaying significantly higher overall salivary cortisol levels in response to the MAST compared to AA genotype carriers. In summary, study 1 observed a moderating effect of GSE in interaction with childhood maltreatment and 5-HTT and NPSR1, respectively, in an extended GxExC model of anxiety risk, which may serve to inform targeted preventive interventions mitigating GxE risk constellations and to improve therapeutic interventions by strengthening coping ability as a protective mechanism to promote resilient functioning. In study 2, a modulation of HPA axis function, considered to be an endophenotype of stress-related mental disorders, by NPSR1 gene variation could be discerned, suggesting neuroendocrine stress reactivity as an important potential intermediate phenotype of anxiety given findings linking NPSR1 to dimensional and categorical anxiety. Results from both studies may converge within the framework of a multi-level model of anxiety risk, integrating neurobiological, neuroendocrine, environmental, and psychological factors that act together in a highly complex manner towards increasing or decreasing anxiety risk.},
  subject      = {Angst},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schenk2001,
  author    = {Schenk, Thomas},
  title     = {Genetische und funktionale Vereinfachung eines komplexen Retrovirus am Beispiel des Primaten Foamy Virus Typ 1 (PFV-1)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3249},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Foamyviren (Spumaviridae) werden neuerdings von den {\"u}brigen Retroviren (Orthoretroviridae) abgegrenzt. Durch verschiedene Besonderheiten in ihrem Replikationszyklus, wie der M{\"o}glichkeit zur intrazellul{\"a}ren Retrotransposition oder der reversen Transkription sp{\"a}t im Vermehrungszyklus, nehmen sie eine funktionale Sonderstellung zwischen Retro-, Hepadnaviren und Retrotransposons ein. Aufgrund des Aufbaus ihres Genoms, das neben dem minimalen Gensatz der einfachen Retroviren Gag, Pro, Pol und Env noch zwei weitere akzessorische Leserahmen aufweist, werden sie zu den komplexen Retroviren gerechnet. Einer dieser zus{\"a}tzlichen Leserahmen kodiert f{\"u}r den transkriptionalen Transaktivator Tas, der f{\"u}r die Replikation essentiell ist. Ein infekti{\"o}ser Klon einer genetisch vereinfachten Variante des Primaten Foamy Virus Typ 1 (PFV-1) wurde konstruiert, der den konstitutiv aktiven immediate early gene (IE) Promotor und Enhancer des Cytomegalievirus (CMV) im Kontext einer hybriden LTR tr{\"a}gt. Dieses Konstrukt, sowie ein weiteres mit funktionaler Deletion des Tas-Gens f{\"u}hrten nach Transfektion in Zellkulturen zur Freisetzung genetisch vereinfachter, infekti{\"o}ser Viren, deren Replikationskompetenz und genetische Stabilit{\"a}t nachgewiesen wurde. Die rekombinanten Viren zeigten dabei um etwa drei lg-Stufen erniedrigte Virustiter im zellfreien Kultur{\"u}berstand und eine reduzierte Replikationskinetik. Versuche zur Steigerung der erreichbaren Virustiter durch thermisches Aufbrechen der Zellen, Inkubation mit dem demethylierenden Agens 5-Azacytidin (AZC) und Induktion mit dem Transkriptions-Stimulator Natriumbutyrat wurden unternommen, resultierten aber nicht in einer Steigerung der Freisetzung infekti{\"o}ser Partikel oder der viralen Genexpression. Die Promotor-Aktivit{\"a}t der hybriden LTR wurde in einem transienten Reportergenassay unter Verwendung des Luciferasegens quantifiziert und war mit der der tas-stimulierten foamyviralen LTR vergleichbar. Eine Mutation des DD35E-Motivs im aktiven Zentrum der Integrase zu DA35E f{\"u}hrte zur Replikationsunf{\"a}higkeit der vereinfachten Viren. Obwohl der Promotor eines nicht integrierenden Virus in die hybride LTR eingef{\"u}hrt wurde, blieb die Integration ein obligates Ereignis f{\"u}r die Replikation der Viren. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass eine genetische Vereinfachung des PFV-1 und Replikation mit einem heterologen Promotor in einer hybriden LTR m{\"o}glich ist. Damit ist eine Voraussetzung f{\"u}r die Konstruktion PFV-basierter Vektoren zur Gentherapie unter Verwendung gewebespezifischer Promotoren gegeben.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rost2003,
  author    = {Rost, Michael},
  title     = {Genetisch bedingte und genetisch mitbedingte Erkrankungen im Krankengut einer Allgemeinarztpraxis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8906},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Statistische Erfassung von genetisch bedingten und genetisch mitbedingten Erkrankungen einer Allgemeinarztpraxis. Es soll verdeutlicht werden, dass die Allgemeinmedizin und die Humangenetik im Rahmen der drastischen genetischen Entwicklung der Forschung enger zusammenarbeiten und die Lehre in der Ausbildung der Allgemeinmediziner intensivierte werden sollte.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rister2008,
  author    = {Rister, Jens},
  title     = {Genetic dissection of peripheral pathways in the visual system of Drosophila},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25980},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die visuellen Systeme von Vertebraten und Invertebraten weisen {\"A}hnlichkeiten in den ersten Schritten visueller Informationsverarbeitung auf. Im menschlichen Gehirn werden zum Beispiel die Modalit{\"a}ten Farbe, Form und Bewegung separat in parallelen neuronalen Pfaden verarbeitet. Dieses grundlegende Merkmal findet sich auch bei der Fliege Drosophila melanogaster, welche eine {\"a}hnliche Trennung in farbsensitive und (farbenblinde) bewegungssensitive Pfade aufweist, die durch zwei verschiedene Gruppen von Photorezeptoren (dem R1-6 und dem R7/8 System) determiniert werden. Fliegen haben ein hoch organisiertes visuelles System, welches durch die repetitive, retinotope Organisation von vier Neuropilen charakterisiert ist: Dies sind die Lamina, die Medulla, die Lobula und die Lobulaplatte. Jedes einzelne besteht aus Kolumnen, die denselben Satz von Nervenzellen enthalten. In der Lamina formen Axonb{\"u}ndel von sechs Photorezeptoren R1-6, die auf denselben Bildpunkt blicken, S{\"a}ulen, die als Cartridges bezeichnet werden. Diese sind die funktionellen visuellen „sampling units" und sind mit vier Typen von Interneuronen erster Ordnung assoziiert, die von R1-6 den gleichen Input erhalten: L1, L2, L3 und die Amakrinzellen (amc, mit ihrem postsynaptischen Partner T1). Diese stellen parallele Pfade dar, die auf anatomischer Ebene im Detail untersucht wurden; jedoch ist wenig {\"u}ber ihre funktionelle Rolle bei der Verarbeitung f{\"u}r das Verhalten relevanter Information bekannt, z.B. hinsichtlich der Blickstabilisierung, der visuellen Kurskontrolle oder der Fixation von Objekten. Die Verf{\"u}gbarkeit einer Vielfalt von neurogenetischen Werkzeugen f{\"u}r die Struktur-Funktionsanalyse bei Drosophila erm{\"o}glicht es, erste Schritte in Richtung einer genetischen Zerlegung des visuellen Netzwerks zu unternehmen, das Bewegungs- und Positionssehen vermittelt. In diesem Zusammenhang erwies sich die Wahl des Effektors als entscheidend. {\"U}berraschenderweise wurde festgestellt, dass das clostridiale Tetanus-Neurotoxin die Photorezeptorsynapsen adulter Drosophila Fliegen nicht blockiert, hingegen irreversible Sch{\"a}den bei Expression w{\"a}hrend deren Entwicklung verursacht. Aus diesem Grund wurde das dominant-negative shibire Allel shits1, welches sich als geeigneter erwies, zur Blockierung der Lamina Interneurone verwendet, um die Notwendigkeit der jeweiligen Pfade zu analysieren. Um festzustellen, ob letztere auch hinreichend f{\"u}r das gleiche Verhalten waren, wurde f{\"u}r die umgekehrte Strategie die Tatsache ausgenutzt, daß die Lamina Interneurone Histaminrezeptoren exprimieren, die vom ort Gen kodiert werden. Die spezifische Rettung der ort Funktion in definierten Pfaden im mutanten Hintergrund erm{\"o}glichte festzustellen, ob sie f{\"u}r eine bestimmte Funktion hinreichend waren. Diese neurogenetischen Methoden wurden mit der optomotorischen Reaktion und dem objektinduzierten Orientierungsverhalten als Verhaltensmaß kombiniert, um folgende Fragen innerhalb dieser Doktorarbeit zu beantworten: (a) Welche Pfade stellen einen Eingang in elementare Bewegungsdetektoren dar und sind notwendig und/oder hinreichend f{\"u}r die Detektion gerichteter Bewegung? (b) Gibt es Pfade, die spezifisch Reaktionen auf unidirektionale Bewegung vermitteln? (c) Welche Pfade sind notwendig und/oder hinreichend f{\"u}r das objektinduzierte Orientierungsverhalten? Einige grundlegende Eigenschaften des visuellen Netzwerks konnten dabei aufgedeckt werden: Die zwei zentralen Cartridge Pfade, die von den großen Monopolarzellen L1 und L2 repr{\"a}sentiert werden, haben eine Schl{\"u}sselfunktion bei der Bewegungsdetektion. {\"U}ber ein breites Spektrum von Reizbedingungen hinweg sind die beiden Subsysteme redundant und k{\"o}nnen Bewegung unabh{\"a}ngig voneinander verarbeiten. Um eine Beeintr{\"a}chtigung des Systems festzustellen, wenn nur einer der beiden Pfade intakt ist, muß dieses an die Grenzen seiner Leistungsf{\"a}higkeit gebracht werden. Bei niedrigem Signal/Rauschverh{\"a}ltnis, d.h. bei geringem Musterkontrast oder geringer Hintergrundbeleuchtung, hat der L2 Pfad eine h{\"o}here Sensitivit{\"a}t. Bei mittlerem Musterkontrast sind beide Pfade auf die Verarbeitung unidirektionaler Bewegung in entgegengesetzten Reizrichtungen spezialisiert. Im Gegensatz dazu sind weder der L3, noch der amc/T1 Pfad notwendig oder hinreichend f{\"u}r die Detektion von Bewegungen. W{\"a}hrend der erstere Positionsinformation f{\"u}r Orientierungsverhalten zu verarbeiten scheint, nimmt der letztere eine modulatorische Rolle bei mittlerem Kontrast ein. Es stellte sich heraus, daß das Orientierungsverhalten noch robuster als das Bewegungssehen ist und m{\"o}glicherweise auf einem weniger komplizierten Mechanismus beruht, da dieser keinen nichtlinearen Vergleich der Signale benachbarter visueller „sampling units" ben{\"o}tigt. Die Fixation von Objekten setzt nicht grunds{\"a}tzlich das Bewegungssehen voraus, allerdings verbessert die Detektion von Bewegung die Fixation von Landmarken, im besonderen, wenn diese schmal sind oder einen geringen Kontrast aufweisen.},
  subject      = {Genetik},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Neveling2007,
  author    = {Neveling, Kornelia},
  title     = {Molecular causes and consequences of genetic instability with respect to the FA/BRCA Caretaker Pathway},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27383},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In the context of this thesis, I investigated the molecular causes and functional consequences of genetic instability using a human inherited disease, Fanconi anemia. FA patients display a highly variable clinical phenotype, including congenital abnormalities, progressive bone marrow failure and a high cancer risk. The FA cellular phenotype is characterized by spontaneous and inducible chromosomal instability, and a typical S/G2 phase arrest after exposure to DNA-damaging agents. So far, 13 genes have been identified, whose biallelic (or, in the case of X-linked FANCB, hemizygous) mutations cause this multisystem disorder. The FA proteins interact in a multiprotein network, instrumental and essential in the cellular response to DNA damage. A more comprehensive summary of Fanconi anemia and its myriad clinical, cellular and molecular manifestations is provided in the introduction section of this thesis. The results of my experimental work are presented as published papers and manuscripts ready to be submitted. In the first publication, I investigated the connection between FA genes and bladder tumors. The question I tried to answer was whether a disruption of the FA/BRCA pathway may be a frequent and possibly causal event in bladder cancer, explaining the hypersensitivity of these cells to DNA-crosslinking agents. On the basis of my experimental data I arrived at the conclusion that disruption of the FA/BRCA pathway might be detrimental rather than advantageous for the majority tumor types by rendering them vulnerable towards DNA damaging agents and oxidative stress. The second publication deals with the gene coding for the core complex protein FANCE and tries to answer the question why FANCE is so rarely affected among FA-patients. The conclusion from these studies is that like FANCF, FANCE functions as a probable adaptor protein with a high tolerance towards amino acid substitutions which would explain the relative rareness of FA-E patients. I have also investigated the FANCL gene whose product functions as the catalytic subunit of the E3 ligase. The third publication addresses this issue by providing the first comprehensive description of genetic alterations and phenotypic manifestations in a series of three FA-L patients. The results of my study show that genetic alterations of FANCL are compatible with survival, these alterations may include large deletions such as so far common only in the FANCA gene, FA-L phenotypes can be mild to severe, and FANCL belongs to the group of FA genes that may undergo somatic reversion. The central protein of the FA/BRCA network, FANCD2, is the subject of the fourth publication presented in this thesis. Most importantly, we were able to show that there are no biallelic null mutations in FANCD2. Correspondingly, residual protein of both FANCD2-isotypes (FANCD2-S and FANCD2-L) was present in all available patient cell lines. This suggests that complete abrogation of the FANCD2 protein cannot be tolerated and causes early embryonic lethality. There are at least three FA proteins that are not required for the posttranslational modification of FANCD2. One of these proteins is the 5'-3' helicase BRIP1 (BRCA1-interacting protein 1), a protein that interacts directly with the breast cancer susceptibility protein BRCA1. I participated in the identification of BRIP1 as the FA protein FANCJ. This discovery is described in the fifth publication of this thesis. The newly discovered protein BRIP1/FANCJ seems to act as one of the mediators of genomic maintenance downstream of FANCD2. Another protein identified downstream of FANCD2 is PALB2. PALB2 was originally discovered as "partner and localizer of BRCA2". In a candidate gene approach we tested patients with early childhood cancers but without mutations in BRCA2 for mutations in PALB2 (publication 6). PALB2 was identified as a novel FA gene and designated FANCN. FA-N patients are very severely affected. The last publication included in my thesis describes the identification of the FA gene FANCI as the second monoubiquitinated member of the FA/BRCA pathway (publication 7). We identified biallelic mutations in KIAA1794 in four FA patients, thus proving the genuine FA-nature of this candidate sequence. The general discussion provides a synopsis of the results and conclusions of my work with the state of art of FA research.},
  subject      = {Fanconi-An{\"a}mie},
  language  = {en}
}