@phdthesis{Vogt2009,
  author    = {Vogt, Christian Roland Jens},
  title     = {Verbesserung der vaskul{\"a}ren Dysfunktion bei Diabetes mellitus durch Aktivierung der Guanylatzyklase},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-37379},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit untersucht den Effekt des Guanylatzyklase-Aktivators HMR1766 auf die vaskul{\"a}re Dysfunktion bei Streptozotozin-(STZ-)induziertem Diabetes mellitus im experimentellen Rattenmodell. Zun{\"a}chst wird anhand funktioneller Studien die vaskul{\"a}re Reaktivit{\"a}t aortaler Gef{\"a}ßringe gesunder, Placebo- und HMR1766-behandelter Tiere verglichen. Davon ausgehend werden weiterf{\"u}hrende experimentelle Daten dargestellt, die m{\"o}gliche Wirkungsmechanismen von HMR1766 im STZ-Diabetes-Modell beschreiben und einen Erkl{\"a}rungsansatz f{\"u}r die funktionell gewonnenen Daten liefern. Es wird gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit HMR1766 die endotheliale Dysfunktion im STZ-Diabetes signifikant verbessern kann. HMR1766 verst{\"a}rkt den Stickstoffmonoxid-(NO-)Signalweg {\"u}ber die l{\"o}sliche Guanylatzyklase zum zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP), normalisiert die eingeschr{\"a}nkte Vasorelaxation, f{\"u}hrt zu einer gesteigerten NO-Bioverf{\"u}gbarkeit und erh{\"o}ht so die inhibitorische Wirkung von NO auf die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase. Dadurch wird der oxidative Stress signifikant reduziert und die NO-Inaktivierung durch Superoxid verringert. Die vorgelegten Daten stellen ferner einen Zusammenhang her zwischen dem vaskul{\"a}ren Kontraktionsdefizit bei Diabetes und einem Ungleichgewicht im Arachidons{\"a}uremetabolismus. Durch eine {\"U}berexpression von Cytochrom-P450-2E1 (CYP2E1) im STZ-Modell kommt es zu einem Defizit der vasokonstriktorisch wirkenden 20-Hydroxyeicosatetraens{\"a}ure (20-HETE). Dies f{\"u}hrt zu einem verminderten Ansprechen der Gef{\"a}ße auf Vasokonstriktoren wie Phenylephrin. HMR1766 kann durch die Verbesserung des NO/cGMP-Signals die katalytische Aktivit{\"a}t von CYP2E1 hemmen, dadurch das 20-HETE-Defizit ausgleichen und die vaskul{\"a}re Reaktivit{\"a}t wieder normalisieren. Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass eine Behandlung mit HMR1766 bei STZ-induziertem Diabetes mellitus zu einer signifikanten Verbesserung der vaskul{\"a}ren Dysfunktion f{\"u}hrt. Eine Behandlung mit HMR1766 k{\"o}nnte daher ein sinnvoller Ansatz sein zur Vermeidung vaskul{\"a}rer Komplikationen bei Diabetes mellitus.},
  subject      = {Stickstoffmonoxid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schroettle2009,
  author    = {Schr{\"o}ttle, Angelika},
  title     = {Die Inhibition der Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen durch endotheliales Stickstoffmonoxid},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54411},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in Hinblick auf die Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen bei der spontanen Arterioskleroseentwicklung zu untersuchen. Apolipoprotein E knockout-M{\"a}use und Apolipoprotein E knockout/endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase knockout-M{\"a}use dienten dabei als genetisches Modell. Durch IVM-, Real-time PCR-, Western Blot und immunhistochemische Versuche konnte gezeigt werden, dass apoE/eNOS dko-Tiere im Vergleich zu apoE ko-Kontrollen signifikant erh{\"o}hte L/E-Interaktionen, eine verst{\"a}rkte endotheliale Adh{\"a}sionsmolek{\"u}lexpression und eine gesteigerte Makrophagen-Infiltration in die Gef{\"a}ßwand aufweisen. Duplexsonographisch vergleichbare Widerstands-Indices bei beiden Genotypen belegen eine {\"a}hnliche H{\"a}modynamik und schließen ver{\"a}nderte Flussbedingungen als Ursache der erh{\"o}hten L/E-Interaktionen aus. Zusammenfassend kann man sagen, dass die verminderte NO-Produktion in apoE/eNOS dko-M{\"a}usen die gesteigerten Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen in diesem Modell bedingt und andere Quellen vaskul{\"a}ren Stickstoffmonoxids, genauer gesagt nNOS und iNOS, dies nicht zu kompensieren verm{\"o}gen. {\"U}berraschenderweise nahm die eNOS-Deletion keinen Einfluss auf die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktionen, was gegen eine bedeutende Rolle von Blutpl{\"a}ttchen bei der beschleunigten Arterioskleroseentwicklung von apoE/eNOS dko-M{\"a}usen spricht.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hemberger2009,
  author    = {Hemberger, Melinda},
  title     = {Verbesserung der vaskul{\"a}ren Dysfunktion bei Diabetes mellitus durch den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Diabetes ist assoziiert mit einer endothelialen Dysfunktion sowie einer vermehrten Aktivierung von Thrombozyten. Beides erh{\"o}ht wahrscheinlich das Risiko eines kardiovaskul{\"a}ren Ereignisses. In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde untersucht, ob der Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl (HMG)-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Verbesserung der Endotheldysfunktion und einer Reduktion der Thrombozyten-Aktivierung im diabetischen Tiermodell beitr{\"a}gt. Zu diesem Zweck wurde m{\"a}nnlichen Wistar Ratten einmalig Beta-Zell-toxisches Streptozotocin injiziert und dadurch k{\"u}nstlich ein Diabetes mit persistierender Hyperglyk{\"a}mie erzeugt. Die Behandlung mit Rosuvastatin (20 mg/kg K{\"o}rpergewicht t{\"a}glich) beziehungsweise Placebo wurde zwei Wochen nach Induktion der Hyperglyk{\"a}mie begonnen und {\"u}ber zwei weitere Wochen fortgef{\"u}hrt. Die Gef{\"a}ßfunktion wurde anschließend an isolierten Aortensegmenten im Organbad gemessen, die Bestimmung der Thrombozyten-Aktivierung erfolgte in frischem Vollblut. Die endothelabh{\"a}ngige Relaxation der Gef{\"a}ße, induziert durch den rezeptorabh{\"a}ngigen Agonisten Acetylcholin, war in diabetischen Ratten signifikant vermindert und konnte durch die Rosuvastatin-Therapie verbessert werden. Dies ließ sich haupts{\"a}chlich auf eine deutlich reduzierte Sensitivit{\"a}t der Gef{\"a}ßmuskulatur f{\"u}r Stickstoffmonoxid (NO) zur{\"u}ck f{\"u}hren, welche bei den diabetischen Tieren durch eine gesteigerte Superoxidbildung bedingt war. Rosuvastatin reduzierte signifikant die Bildung der Sauerstoffradikalen und verbesserte dar{\"u}ber hinaus die NO-Sensitivit{\"a}t. Weiterhin konnte durch die HMG-CoA-Reduktase-Inhibition die Bindung von Fibrinogen an aktiviertes GPIIb/IIIa, sowie die P-Selektin-Expression auf der Thrombozytenoberfl{\"a}che als Marker der Thrombozyten-Degranulation reduziert werden, w{\"a}hrend diese beiden Marker der Thrombozyten-Aktivierung in der Placebo-behandelten diabetischen Versuchsgruppe erh{\"o}ht waren. Aus diesen Ergebnissen l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass eine Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin bei diabetischen Ratten die Endotheldysfunktion der Gef{\"a}ße verbessert und die Aktivierung von Thrombozyten durch eine verbesserte Verf{\"u}gbarkeit des endogenen Thrombozyten-Inhibitors NO vermindert. {\"U}bertragen auf das menschliche Gef{\"a}ßsystem k{\"o}nnte dieser Effekt zu einer Verminderung kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse durch eine Statin-Therapie bei Patienten mit Diabetes beitragen.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}