@phdthesis{Stapf2009,
  author    = {Stapf, Julian},
  title     = {'Salvage Surgery' bei Patienten mit Rezidivtumoren des Larynx und Hypopharynx nach organerhaltendem Behandlungsschema},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34727},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die vorliegende Aufarbeitung der klinischen Daten von Patienten, die wegen eines histologisch gesicherten lokoregion{\"a}ren Rezidives eines fortgeschrittenen Karzinoms des Larynx oder Hypopharynx nach abgeschlossener Induktionschemotherapie mit Paclitaxel und Cisplastin sowie prim{\"a}rer Radiotherapie einer sogenannten Rettungschirurgie (‚Salvage Chirurgie') unterzogen wurden, ergab ein ung{\"u}nstiges onkologisches Ergebnis. Bei 16 von 20 Patienten mit histologisch gesicherten lokalen oder region{\"a}ren Metastasen konnte keine lokoregion{\"a}re Tumorkontrolle erzielt werden. Nur zwei von 20 Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung tumorfrei und am Leben. Dieses Ergebnis widerspricht einigen in der Literatur angegebenen positiveren Resultaten von Rettungschirurgie wegen Rezidiven von Kehlkopftumoren, wobei sich diese in der Regel auf weniger fortgeschrittene initiale Tumorstadien beziehen, die bei einem prim{\"a}ren Eingriff eine Laryngektomie nicht erforderlich gemacht h{\"a}tten. Die durchgef{\"u}hrten Salvage Laryngektomien zeichneten sich durch eine hohe Morbidit{\"a}t aus, wobei die therapieresistente pharyngokutane Fistel mit 73,3\% Inzidenz im Vordergrund stand. Diese hat neben der erheblichen Beeintr{\"a}chtigung des Patienten auch zu einer erheblichen Verl{\"a}ngerung der Aufenthaltsdauer und Kosten im Vergleich mit denen einer prim{\"a}ren Laryngektomie ohne Vorbehandlung gef{\"u}hrt. Wir haben zurzeit keine L{\"o}sung f{\"u}r dieses Problem, zu dem in der Literatur ebenfalls unterschiedliche Angaben in sehr unterschiedlichen Patientenkollektiven gemacht werden. Eine ausgedehnte elektive Neck dissection im Rahmen der Laryngektomie bei initial (vor Radiochemotherapie) unauff{\"a}lligen Lymphknoten ist insofern zu diskutieren, als dass sich {\"a}hnlich wie in vergleichbaren Studien auch bei uns histologisch keine Metastasen in der endg{\"u}ltigen histologischen Aufarbeitung nachweisen ließen. Eine Ausr{\"a}umung der Halslymphknoten wegen persistierender zervikaler Raumforderungen ohne lokale Tumormanifestation kann wegen der geringen Komplikationsrate trotz des relevanten Anteils histologisch tumorfreier Resektate großz{\"u}giger indiziert werden. Allerdings zeigte sich bei Vorliegen von histologisch nachgewiesenen Restmetastasen {\"a}hnlich wie bei den lokalen Rezidiven ein ung{\"u}nstiger onkologischer Verlauf. Die Patienten sollten aus unserer Sicht {\"u}ber diese Situation informiert werden, bevor sie sich hinsichtlich des initialen Therapieansatzes (prim{\"a}re Laryngektomie versus Radiochemotherapie) entschließen. Die M{\"o}glichkeit einer Rettungschirurgie mag f{\"u}r die Patienten dabei psychologisch beruhigend wirken, da f{\"a}lschlicherweise angenommen werden k{\"o}nnte, dass die chirurgische Behandlung durch einen vorangegangenen konservativen Therapieansatz nicht beeintr{\"a}chtigt w{\"u}rde. Dies kann f{\"u}r unseren Behandlungsansatz allerdings nicht best{\"a}tigt werden.},
  subject      = {Kehlkopf},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hauff2009,
  author    = {Hauff, Cornelia},
  title     = {Aspects of the mode of action of bispecific T cell engager (BiTE) antibodies},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48369},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Bispecific T cell engager (BiTE) display a novel design among the class of bispecific antibodies and hold great promise to fight diverse cancers. BiTE molecules consist of two different binding entities derived from two human IgG antibodies connected by a short peptide linker. Their binding arms are directed against the CD3e chain of the T cell receptor on T cells and against an antigen that is specific for (e.g., CD19 for lymphoma in MT103) or over-expressed on (e.g., EpCAM for epithelial cancer in MT110) tumor cells. Without requirement for pre- or co-stimulation, BiTE molecules efficiently redirect CD3+ T cells towards tumor cells expressing the relevant target antigen. Only a BiTE molecule simultaneously bound to both tumor cell and T cell activates the T cell to exert its cytolytic function resulting in tumor cell death. In T cells stimulated with both BiTE and target cells, elevated levels of caspase activation and increased expression of cytotoxic and signaling proteins are observed. These include cytolytic proteins granzyme B and perforin, activation markers CD69 and CD25 and adhesion molecules CD2 and LFA-1. Activated T cells secrete the usual mix of cytokines, among them pro-inflammatory cytokines IFN-g and TNF-a. The membrane of tumor cells expressing the relevant target antigen is perforated during the attack of BiTE-stimulated effector cells as can be concluded from adenylate kinase release from the cytosol of tumor cells. Ca2+-chelator EGTA completely blocked BiTE-mediated activation of caspases and tumor cell lysis. As perforin is strictly Ca2+-dependent, a major role for this pore-forming protein is assumed for the elimination of tumor cells via BiTE-stimulated T cells. Granzyme B and caspases are main players in BiTE-mediated elimination of tumor cells. Inhibitors of granzyme B or caspases reduce or block, respectively the activation of caspases. However, other signals of apoptosis (cleavage of PARP and fragmentation of DNA) were only reduced by granzyme B inhibitor or caspase inhibitor. Most interestingly, the lytic capacity of BiTE molecules was not impaired by granzyme B inhibitor or caspase inhibitor. It seems that there is no requirement for granzyme B and caspases to be present simultaneously. Instead the data presented provide evidence that they can be replaced one at a time by related proteins. Pre-incubation of effector cells with the glucocorticoids dexamethasone or methylprednisolone resulted in markedly decreased secretion of cytokines by T cells yet only a small reduction in the expression of activation markers and adhesion molecules on T cells and specific lysis of tumor cells upon BiTE stimulation. Soluble factors secreted in an undirected manner by BiTE-stimulated T cells do not mediate tumor cell death by themselves. Bystander cells negative for the antigen that is recognized by the BiTE molecule will not be compromised by BiTE activity. The cytokine TGF-b reduced proliferation as well as granzyme B and perforin expression of BiTE-stimulated T cells. Redirected lysis by BiTE-activated T cells was also decreased under the influence of TGF-b, however lysis was still performed at a reasonable rate (72 \% of target cells). TGF-b does not exert a deleterious effect on lytic potential of BiTE-stimulated T cells. The minimal anticipated biological effect level for the BiTE MT110 was determined for the entry of MT110 into phase I clinical studies. Experiments analyzing redirected lysis of tumor cells, expression of activation marker CD25 and cytokine release by T cells revealed a MABEL value of 50 pg/ml for MT110.},
  subject      = {Antik{\"o}rper},
  language  = {en}
}