@phdthesis{Gierlich2019,
  author    = {Gierlich, Philipp},
  title     = {Ausreifung humaner dendritischer Zellen durch die TLR-Agonisten Poly(I:C) und R848 mit PGE\(_2\). Auswirkungen auf Ph{\"a}notyp, Zytokinproduktion, Migration und das antigenspezifische Priming von naiven CD8\(^p\)\(^o\)\(^s\) T-Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-18875},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188756},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Gegenstand der Arbeit: Es wurde der Einfluss einer Ausreifung dendritischer Zellen mit Poly(I:C), R848 und Prostaglandin E2 (=tlrDCs) zur Verwendung im Rahmen der Tumorvakzine untersucht. F{\"u}r den Einsatz einer doppelten TLR-Stimulation gibt es zahlreiche zellphysiologische Gr{\"u}nde, wobei PGE2 als Motilit{\"a}tsf{\"o}rderer eingesetzt wird. Es besitzt negative Teilwirkungen auf die Zytokinsekretion, eine verbesserte Migration stellt aber die wichtigste Stellgr{\"o}ße zur Optimierung der Tumorvakzine dar. Ergebnisse: F{\"u}r tlrDCs konnte neben einer hohen F{\"a}higkeit zu Migration und Kostimulation eine {\"u}berlegene Immunstimulation f{\"u}r naive CTLs und TH1/TC1-Antworten in einem antigenspezifischen Primingmodell nachgewiesen werden. Eine Ausreifungsdauer von 16 h erscheint f{\"u}r die Zytokinsekretion der DCs g{\"u}nstig. Es l{\"a}sst sich eine hohe Wahrscheinlichkeit f{\"u}r die Generation von Central-Memory-T-Zellen und das T-Zell-Homing ins ZNS ableiten.},
  subject      = {Reifung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Greil2002,
  author    = {Greil, Sabine},
  title     = {Beeinflussung der Aktivit{\"a}t von NF-kappaB durch gram-negative Bakterien - ein Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4486},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Beeinflussung der Aktivit{\"a}t von NF-kappaB durch gram-negative Bakterien - ein Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis Als Beitrag zur Pathogenese der reaktiven Arthritis wurde die Aktivierung von NF-kB durch gram-negative Bakterien untersucht. Mittelpunkt dieser Arbeit war die Beobachtung, dass die Aktivit{\"a}t des Transkriptionsfaktors NF-kB in Synovialzellen nach Infektion stimuliert wird. Die Erkrankung steht im klinischen Zusammenhang mit einer Infektion durch gram-negative Darmbakterien und weiteren Erregern. TNF-a spielt eine wichtige Rolle bei der Erregerantwort der infizierten Zellen, in welchen erh{\"o}hte TNF-a-Titer gemessen wurden. Das bekannte Mitwirken von NF-kB in immunologischen Prozessen ließ vermuten, dass dieser Transkriptionsfaktor an der Pathogenese der reaktiven Arthritis beteiligt ist. Dies steht in engem Zusammenhang mit der Induktion von TNF-a, ein Zytokin, das gleichzeitig ein wichtiger Induktor von NF-kB darstellt. In unseren Experimenten wurde ein Unterschied zwischen apathogenen und pathogenen Keimen in der zeitlichen Aktivierung von NF-kB beobachtet. Die Vertreter pathogener Erreger waren Yersinia enterocolitica O.3 und Salmonella enteritidis. Diese induzierten NF-kB zwischen 4 und 6 Stunden post infectionem, im Unterschied zu dem apathogenen Bakterium Escherichia coli, das den Transkriptionsfaktor schon nach 1 - 2 Stunden induzierte. Als Folge dieser Differenz k{\"o}nnte die Immunantwort der Zelle zu unterschiedlichen Reaktionen in der Lage sein und die Erreger abt{\"o}ten oder eine Persistenz zulassen. Zus{\"a}tzlich wurde das Augenmerk auf die einzelnen Zellbestandteile oder -produkte gelenkt. Im Vergleich zu intakten Bakterien wurde die Wirkung des {\"U}berstandes und die von UV-inaktivierten Keimen untersucht. Die Induktionsst{\"a}rke war bei unbehandelten Erregern am gr{\"o}ßten und fiel dann bei UV-inaktivierten Bakterien deutlich ab. Ein weiteres Abfallen der Aktivierung war bei der Infektion mit dem bloßen {\"U}berstand zu verzeichnen. Mit diesen Ergebnissen wurde deutlich, dass NF-kB bei der Etablierung der reaktiven Arthritis eine Rolle spielen k{\"o}nnte. Noch bleibt offen, in welcher Art der Transkriptionsfaktor in die intrazellul{\"a}ren Prozesse eingreift und welche medikament{\"o}sen Behandlungsm{\"o}glichkeiten sich daraus ergeben k{\"o}nnten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Aulenbach2014,
  author    = {Aulenbach, Julia},
  title     = {T-Zell-Zytokinexpression bei gestillten vs. nicht-gestillten Kindern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117775},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Das Bestreben, den Aufbau, die Funktion sowie die Entwicklung des Immunsystems zu verstehen, steht schon lange Zeit im Zentrum des Interesses vieler Forschungsarbeiten, insbesondere um auf Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse neue Behandlungsans{\"a}tze f{\"u}r immunologisch relevante Krankheitsbilder zu entwickeln. Stillen k{\"o}nnte ein wichtiger Faktor sein, der bei der Entwicklung und Differenzierung von T-Zell-Subpopulationen und Zytokinmustern im S{\"a}uglings- und Kindesalter eine bedeutende Rolle spielt. Die Zielsetzung der hier vorgelegten Promotionsarbeit war es, den potentiellen Effekt des Faktors Stillen auf die Entwicklung, die Verteilung und die Differenzierung von Zell-populationen sowie die Expression von Zytokinen bei gesunden Kindern zu untersuchen. Dies geschah insbesondere im Hinblick auf einen m{\"o}glicherweise vorhandenen Shift der relativen Verteilung der TH1- und TH2-Zytokinen, da in retrospektiven Kohortenstudien bereits gezeigt werden konnte, dass gestillte Kinder eine geringere Anf{\"a}lligkeit gegen{\"u}ber schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (BACHRACH ET AL., 2003) sowie einer verminderten Inzidenz von Autoimmunerkrankungen (KOLETZKO ET AL., 1989; PISACANE ET AL., 1994) aufweisen. Die Studienkohorte bestand aus 196 gesunden Kindern im Alter zwischen 26 Tagen und 12 Jahren und 352 Tagen. Diese wurde in vier Altersgruppen unterteilt (<1, 1- <3, 3- <6 und 6-<13 Jahre) und mittels eines Fragebogens im Hinblick auf ein m{\"o}glicherweise vorhandenes Bias bez{\"u}glich exogener Einflussfaktoren wie Impfungen, Nikotinexposition (FELESZKO ET AL., 2006) und allergische Erkrankungen in der Familie (HRD{\´Y} ET AL., 2010), die in diesem Zusammenhang diskutiert werden, {\"u}berpr{\"u}ft. Dabei zeigten sich keine signifikanten Unter-schiede zwischen den Gruppen. Alle immunologischen Parameter wurden in peripherem, heparinisiertem Blut ermittelt. Zun{\"a}chst wurde mittels Durchflusszytometrie (FACS) eine Ph{\"a}notypisierung, anhand von antik{\"o}rpermarkierten Oberfl{\"a}chenantigenen der T-, B- und NK-Zellpopulationen („Immun-status"), durchgef{\"u}hrt. Des Weiteren wurden die mononuklearen Zellen des peripheren Blutes (PBMC) mittels PMA und Ionomycin stimuliert und die Zytokinsekretion durch Brefeldin blockiert. Durch FACS-Analyse wurde die nach 20-24 st{\"u}ndiger Anregung in der Kultur vorhandene intrazellul{\"a}rer Zytokinexpression von IL2, IFNγ, TNFα, IL4, IL10, TGFβ und IL17 in den T-Zellpopulationen ermittelt. In einem zweiten Schritt wurde der Quotient aus IFNγ und IL4 berechnet, um das Verh{\"a}ltnis zwischen TH1 und TH2 zu analysieren. Das Datenmaterial zeigt die Entwicklung der T-Zell-Subpopulationen mit dem Alter. Junge Kinder zeigen eine durch regulatorische T-Zellen (Treg) bzw. TH0-Zellen vorherrschende TGFβ und IL2-Expression, w{\"a}hrend {\"a}ltere Kinder das gesamte Repertoire an TH1 (IFNγ, TNFα) und TH2-Zytokinen (IL4), insbesondere durch T-Ged{\"a}chtniszellen, exprimieren. Diese Ergebnisse best{\"a}tigten bereits zuvor beschriebene - vom Faktor Stillen unabh{\"a}ngige - altersabh{\"a}ngige Ver{\"a}nderungen der Zellpopulationen und der Zytokinexpression. Aus diesem Grund konnte von einer „normalen Verteilung" der Studienkohorte ausgegangen werden. Zwischen gestillten und nicht-gestillten Kindern hat sich gezeigt, dass sich die Gr{\"o}ße und das Verh{\"a}ltnis der {\"u}bergeordneten Zellpopulationen (T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen) sowie die Reifung der T-Zellen (naive T-Zellen, T-Ged{\"a}chtniszellen) bezogen auf das Alter nicht unterscheiden. Hingegen zeigt der Faktor Stillen in der Tat einen Einfluss auf die TH1/TH2-Balance. Bei gestillten Kindern l{\"a}sst sich eine st{\"a}rkere Gewichtung in Richtung der TH2-Zytokine feststellen (niedrigere IFNγ/IL4-Ratio), so dass davon auszugehen ist, dass Stillen einen so genannten TH2-Shift induziert. Dieses gegen{\"u}ber nicht-gestillten Kindern „verschobene" Gleichgewicht bleibt bis zur Altersgruppe der 6-13 J{\"a}hrigen konstant. Gestillte Kinder haben zudem, im Vergleich zu Formula-ern{\"a}hrten Kindern, ein h{\"o}heres Verm{\"o}gen TH1-Zytokine wie TNFα und IFNγ zwischen dem dritten und sechsten Lebensjahr zu bilden. Diese Daten entsprechen nicht einem vorherrschenden TH2-Muster und einer Allergiedisposition, aber sie k{\"o}nnen die geringere Inzidenz von bakteriellen Infektionen im Vorschulalter (TH1-Antworten ben{\"o}tigt) und von TH1-vermittelten Autoimmunerkrankungen bei gestillten Kindern erkl{\"a}ren. Aufgrund der Ergebnisse wird deutlich, dass Muttermilch einen bedeutenden Einfluss auf das Immunsystem hat. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass der Einfluss der Muttermilchern{\"a}hrung {\"u}ber den eigentlichen Zeitraum des Stillens hinausreicht. Eine Pr{\"a}gung des Immunsystems durch die Muttermilch, w{\"a}hrend der fr{\"u}hen Kindheit, erscheint deshalb sehr wahrscheinlich. Diese Ergebnisse sollten selbstverst{\"a}ndlich durch weiterreichende Studien, die eventuell vorhandene weitere St{\"o}rgr{\"o}ßen wie genetische Pr{\"a}dispositionen oder auch Umwelttoxine einschließen, verifiziert werden. Zudem w{\"a}re es von Interesse welche in der Muttermilch enthaltene Stoffe zu diesem TH2-Shift beitragen oder ob es sich bei den Einflussfaktoren vielmehr um in der Muttermilch nicht enthaltene Stoffe handelt, die in Formula-Nahrung enthalten sind, wie zum Beispiel Kuhmilchantigene. Schlussendlich bleibt festzuhalten, dass Muttermilch erwiesene positive Vorteile mit sich bringt, wie geringere Infektionsraten (Atemwegsinfektionen, Otitis media) und eine Risiko-verminderung f{\"u}r bestimmte Erkrankungen (Diabetes mellitus Typ1, Morbus Crohn, Multiple Sklerose) im sp{\"a}teren Leben. Die Ergebnisse dieser Arbeit k{\"o}nnen best{\"a}tigen, dass das Stillen mit Muttermilch tats{\"a}chlich einen Einfluss auf die Entwicklung des individuellen Immunsystems hat, der auch nach dem Abstillen weiter anh{\"a}lt. Eine wichtige Rolle kann diese Erkenntnis bei der Beratung werdender M{\"u}tter spielen, gerade in Hinblick auf ein gegebenenfalls erh{\"o}htes endogenes famili{\"a}res Risiko f{\"u}r beispielsweise Autoimmunerkrankungen. Folgearbeiten sind sicher w{\"u}nschenswert, um den pathophysiologischen Hintergrund dieser beobachteten Daten besser zu verstehen.},
  subject      = {Zytokine},
  language  = {de}
}