@phdthesis{Troemel2020,
  author    = {Tr{\"o}mel, Jannik},
  title     = {Die strahlentherapeutische Behandlung von Meningeomen an der Klinik f{\"u}r Strahlentherapie des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg von 1994 bis 2014: Klinische Ergebnisse},
  doi       = {10.25972/OPUS-19995},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-199956},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Es wurden die Daten von 119 Meningeompatienten hinsichtlich der lokalen Kontrolle sowie des Gesamt{\"u}berlebens und deren Einflussfaktoren untersucht, um dieses Kollektiv hinsichtlich des Therapieerfolges an der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Strahlentherapie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg auszuwerten. Ferner wurden die akuten und chronischen Nebenwirkungen der Strahlenbehandlung erfasst. Dar{\"u}ber hinaus wurden die Fragebogen QLQ-C30 sowie -BN20 zur Evaluation der Lebensqualit{\"a}t nach der Strahlenbehandlung analysiert. Die Strahlenbehandlung zeigte sich im Rahmen des Follow-Ups von 5,4 Jahren als gr{\"o}ßtenteils effektive und sichere Behandlungsmethode. Aufgeschl{\"u}sselt nach den WHO-Graden lagen die lokalen Kontrollraten bei 93,3\% (ohne Histologie), 91,2\% (WHO-Grad I), 66,7\% (WHO-Grad II) sowie 53,1\% (WHO-Grad III) nach f{\"u}nf Jahren. Nach zehn Jahren lagen die Raten bei 82,0\% (ohne Histologie), 91,2\% (WHO-Grad I), 46,7\% (WHO-Grad II) sowie 42,5\% (WHO-Grad III). In der multivariaten Analyse zeigte sich ein grenzwertig signifikanter Unterschied der lokalen Kontrolle f{\"u}r die Histologie (p = 0,050), sowie deutliche Signifikanz zwischen benignen und malignen Meningeomen. Das Gesamt{\"u}berleben lag nach f{\"u}nf Jahren bei 89,6\% sowie nach zehn Jahren bei 75,9\%. Signifikante Einflussfaktoren in der multivariaten Analyse waren die Histologie sowie die Gr{\"o}ße des GTV. Die Rate an medizinisch signifikanten (CTCAE ≥3) akuten und chronischen Nebenwirkungen war niedrig (5,9\% bzw. 4,2\%) und vergleichbar mit den Daten der Literatur. Die Arbeit liefert erstmalig Lebensqualit{\"a}tsdaten mittels der Fragebogen der EORTC an einem reinen Meningeomkollektiv, bei dem alle Patienten eine Strahlenbehandlung erhielten. Diese zeigen schlechtere Werte im Vergleich zur Normalbev{\"o}lkerung. Ebenso weisen sie auf eine Verschlechterung der Lebensqualit{\"a}t im Laufe der Tumorbehandlung hin. Dies ist allerdings aufgrund des einmaligen Messzeitpunktes und des fehlenden Vergleichskollektivs weder auf die Operation, noch auf die Bestrahlung kausal zur{\"u}ckf{\"u}hrbar. Um den genauen Stellenwert der Strahlentherapie im Therapieregime der Meningeome abh{\"a}ngig von der Histologie beurteilen zu k{\"o}nnen sowie diese Ergebnisse zu verifizieren und zu festigen, sind aufwendige prospektive Studien n{\"o}tig. Diese werden zum Teil aktuell durchgef{\"u}hrt. Regelm{\"a}ßige Kontrollen der Lebensqualit{\"a}t sowie der Nebenwirkungen sollen erhoben und ausgewertet werden, um die Auswirkungen der Therapie m{\"o}glichst allumfassend darstellen zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Meningeom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hohner2018,
  author    = {Hohner, Matthias Markus},
  title     = {Risikostratifizierung kardialer Nebenwirkungen in der Psychopharmakotherapie \& Entwicklung und Validierung der Dried-Blood-Spot-Analytik f{\"u}r Clozapin und Quetiapin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169054},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {1 Verl{\"a}ngerung der kardialen Repolarisationsdauer unter psychiatrischer Medikation bei gleichzeitigem genetischen Basisrisiko Vielen Psychopharmaka wird eine repolarisationsverl{\"a}ngernde Wirkung zugeschrieben. Diese unerw{\"u}nschte Arzneimittelwirkung, erkennbar an einer Verl{\"a}ngerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, ist in den vergangenen Jahren, aufgrund des Zusammenhanges mit lebensbedrohlichen Torsades-de-Pointes-Tachyarrhythmien, in den Fokus der klinischen Forschung ger{\"u}ckt. Aufgrund dieser Nebenwirkung werden viele gut wirksame Arzneimittel einer erneuten eingehenden Nutzen-Risiko-Analyse unterzogen und in manchen F{\"a}llen f{\"u}hrte dies zu einer Limitierung der pharmakologischen M{\"o}glichkeiten. Als Hauptmechanismus f{\"u}r eine Psychopharmaka-induzierte QT-Zeit-Verl{\"a}ngerung gilt die Blockade von kardialen Kaliumkan{\"a}len. Aber auch genetische Ver{\"a}nderungen unterschiedlicher kardialer Ionenkan{\"a}le gelten als Risikofaktoren, ebenso wie Effekte anderer ionenabh{\"a}ngiger Signalwege. Da Patienten mit genetischer Pr{\"a}disposition ein defacto erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r eine pharmakologisch induzierte QT-Zeit-Verl{\"a}ngerung aufweisen, spricht man von reduzierter Repolarisationsreserve, mit erh{\"o}htem Basislinienrisiko f{\"u}r kardiale Nebenwirkungen. Ziel war es, {\"u}ber einen additiven genetischen Risikoscore eine Quantifizierung individueller Vulnerabilit{\"a}t zu erreichen und zu zeigen, dass dieses Risiko durch die Kontrolle von Medikamenten-Serumspiegeln modulierbar sein kann. Aus einer prospektiven Studie, mit 2062 an endogener Psychose leidenden Patienten des Zentrums f{\"u}r Psychische Gesundheit des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg, wurden 392 Patienten (mittleres Alter bei Studieneinschluss 41,0 ± 15,0 Jahre, 36,2 \% Frauen) rekrutiert. Prim{\"a}res Einschlusskriterium f{\"u}r die angekn{\"u}pfte, retrospektive Studie war das Vorliegen einer Serumspiegelbestimmung der psychiatrischen Medikation binnen drei Tagen vor oder nach einer elektrokardiographischen Untersuchung (N = 392). Die den Einschlusskriterien entsprechenden 392 Patienten wurden daraufhin auf 62 Einzelpolymorphismen, die in Verbindung mit einer verl{\"a}ngerten QT-Zeit stehen, getestet und die Ergebnisse mit den patientenspezifischen Daten aus den elektrokardiographischen Untersuchungen korreliert. Des Weiteren wurden, basierend auf vier großen Publikationen des internationalen „Cardiac Safety Consortium" (77-79, 148), bekannte polygene Risikoscores, die diese Risikopolymorphismen enthalten, anhand des eigenen Patientenkollektivs berechnet und durch Korrelation mit der QT-Zeit {\"u}berpr{\"u}ft. Diese Scores funktionieren jeweils nach einem Additionsmodell, bei dem nach unterschiedlicher Gewichtung das individuelle Risiko, das durch das Vorhandensein eines bekannten Risikopolymorphismus quantifizierbar wird, zu einem Gesamtrisiko aufsummiert wird. Dar{\"u}ber hinaus ist das Patientenkollektiv auf einen Zusammenhang zwischen dem Serumspiegel der psychiatrischen Medikation und der QT-Zeit gepr{\"u}ft worden. Dazu wurde das Gesamtkollektiv in medikamentenspezifische Subgruppen unterteilt (Amitriptylin (N = 106), Clomipramin (N = 48), Doxepin (N = 53), Mirtazapin (N = 45), Venlafaxin (N = 50), Aripiprazol (N = 56), Clozapin (N = 127), Haloperidol (N = 41), Olanzapin (N = 37), Perazin (N = 47), Quetiapin (N = 119) und Risperidon (N = 106)). Abschließend wurden die Subkollektive in einem kombinierten Rechenmodell daraufhin gepr{\"u}ft, ob Zusammenh{\"a}nge zwischen den genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) mit dem jeweiligen Medikamenten-Serumspiegel auf die QT-Zeit bestehen. 13 der 62 untersuchten Einzelpolymorphismen zeigten einen signifikanten Zusammenhang mit einer verl{\"a}ngerten Repolarisationsdauer. Ebenfalls korrelieren polygene Risikoscores einer verl{\"a}ngerten kardialen Repolarisation und erkl{\"a}ren einen dabei signifikanten Anteil der Varianz. Die Ergebnisse der Literatur, bez{\"u}glich der Scores nach Pfeufer et al. (77) (R = 0,124, p = 0,014; N = 392), nach Noseworthy et al. (79) (R = 0,169; p = 0,001; N = 392), sowie nach Strauss et al. (148) (R = 0,199; p = 0,000; N = 392) konnten anhand des eigenen Kollektives reproduziert werden, wohingegen der Score von Newton-Cheh et al. (78) keinen signifikanten Zusammenhang mit der QT-Zeit zeigte (R = 0,029; p = 0,568; N = 392). In der Subgruppenanalyse konnte ein stark vom Serumspiegel abh{\"a}ngiger, verl{\"a}ngernder Effekt auf die QT-Zeit f{\"u}r die Arzneistoffe Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, und Haloperidol nachgewiesen werden. Die Analyse der mit Amitriptylin behandelten Patienten (N = 106) ergab f{\"u}r Nortriptylin (F (1,104) = 5.986; p = .016, R = .233), als auch f{\"u}r den Summenspiegel aus Amitriptylin und Nortriptylin (F (1,104) = 4.408, p = .038, R = .202) einen signifikanten, nach Cohen einen mittelstarken Zusammenhang mit der QT-Zeit. Starke Effekte auf die QT-Zeit wurden im Zusammenhang mit den Serumspiegeln der Medikamente Clomipramin (F (1,46) = 39.589, p < .001, R = .680, N = 48) und Haloperidol (F (1,39) = 12.672, p = .001, korrigiertes R2= .245, N = 41) errechnet. Ein kombiniertes Rechenmodell, das sowohl den Einfluss des jeweiligen Serumspiegels, als auch des genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) ber{\"u}cksichtigte, erlaubte bei diesen Arzneistoffen eine signifikant h{\"o}here Varianzaufkl{\"a}rung der QT-Zeit, als die jeweiligen Effekte f{\"u}r sich genommen. Die QT-Zeit gilt als erwiesenermaßen genauso abh{\"a}ngig von der individuellen genetischen Ausstattung, wie auch von Serumspiegeln potentiell als QT-verl{\"a}ngernd eingestufter Medikamente. Diese Effekte scheinen additiv verkn{\"u}pfbar, so dass das von Roden et al. entwickelte Konzept der reduzierten Repolarisationsreserve (54) als best{\"a}tigt gelten darf. Die jeweiligen Einzeleffekte vom genetischen Risiko, sowie der Medikation haben zusammen einen gr{\"o}ßeren Einfluss auf die gemessenen QT-Zeit als f{\"u}r sich alleine genommen. Durch die Genetik l{\"a}sst sich somit tats{\"a}chlich eine grobe vorab-Risikoabsch{\"a}tzung treffen. Dies k{\"o}nnte nach sorgf{\"a}ltiger Nutzen-Risiko-Analyse durch Kontrollen des EKGs und des Serumspiegels moduliert werden und somit vielf{\"a}ltigere therapeutische M{\"o}glichkeiten erhalten. 2 Entwicklung und Validierung einer Dried-Blood-Spot-Methode zum therapeutischen Drug Monitoring von Clozapin und Quetiapin Die Technik der Extraktion und Analyse von Stoffen aus getrocknetem Blut ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt, wurde bis zur j{\"u}ngeren Vergangenheit aber eher zu diagnostischen Zwecken angewendet. Durch Fortschritte in der Analytik im Sinne ausgefeilterer Chromatographie und sensitiverer Detektion wurde das Verfahren der Dried-Blood-Spot-Analytik auch f{\"u}r die Spiegelbestimmung von Arzneistoffen interessant. So wurden auch im Bereich des Therapeutischen Drug Monitorings bereits Methoden, beispielsweise f{\"u}r Antibiotika, Antiepileptika, Virostatika und in j{\"u}ngerer Zeit auch Antidiabetika publiziert. Die Vorteile in der Probenhandhabung und durch geringeren Aufwand bei der Blutentnahme sowie geringeres Probenentnahmevolumen werden durch weitere Fortschritte im Bereich der Analytik vordergr{\"u}ndiger. Ziel war es, ein Extraktionsverfahren zu entwickeln und zu validieren, dass die gemeinsame Quantifizierung der h{\"a}ufig verabreichten Antipsychotika Clozapin und Quetiapin aus einem einzelnen getrockneten Blutstropfen erm{\"o}glicht. Die Extraktion mit einer Mischung aus 99 \% Acetonitril und 1 \% 1 M Salzs{\"a}ure und anschließender HPLC-Analyse mit S{\"a}ulenschaltung und photometrischer Detektion wurde nach den Richtlinien der Gesellschaft f{\"u}r toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) (146) validiert. Sie entsprach s{\"a}mtlichen Anforderungen bez{\"u}glich Linearit{\"a}t, Bestimmungsgrenze, Stabilit{\"a}t, Genauigkeit, Extraktionsausbeute und Robustheit. Somit gilt diese Methode in der Praxis als anwendbar und d{\"u}rfte, nach {\"U}berpr{\"u}fung der therapeutischen Bereiche f{\"u}r kapillares Vollblut im Vergleich zu den bereits definierten Bereichen f{\"u}r ven{\"o}se entnommene Serumproben, Eingang in die klinische Praxis finden.},
  subject      = {Pharmakotherapie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sienz2004,
  author    = {Sienz, Michael},
  title     = {Therapeutisches Drug-Monitoring von Nevirapin : Bedeutung in der Therapie der HIV-Infektion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15153},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Nevirapin ist ein Nicht-Nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor, welcher seit 1996 in der Therapie der HIV-Infektion eingesetzt wird. Im wissenschaftlichen Labor des Schwerpunktes Hepatologie/Infektiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg werden im Rahmen der therapiebegleitenden Diagnostik bei Patienten mit HIV-Infektion regelm{\"a}ßig Nevirapin-Plasmakonzentrationen bestimmt. Anhand einer statistischen Auswertung der von 1996 bis 7/2002 gemesssenen Nevirapinspiegel werden in der vorliegenden Arbeit zun{\"a}chst Einflussgr{\"o}ßen auf inter- und intraindividuelle Variabilit{\"a}t der Plasmakonzentrationen identifiziert. Den st{\"a}rksten Einfluss auf die interindividuelle Streuung hat dabei das Patientengewicht, weitere Einflussfaktoren sind Rauchen und Compliance der Patienten. Auf Grundlage der Ergebnisse werden Kriterien f{\"u}r eine Dosisanpassung in bestimmten klinischen Situationen erarbeitet. Im zweiten Teil der Arbeit werden akute und langfristige Nebenwirkungen der Nevirapintherapie untersucht. Hautausschlag und Leberwerterh{\"o}hung treten vor allem in den ersten Wochen der Therapie auf. Weibliches Geschlecht und hohe CD 4-Zellzahl am Therapiebeginn k{\"o}nnen als Risikofaktoren f{\"u}r das Auftreten dieser Nebenwirkungen identifiziert werden. Eine Steroidtherapie erscheint aufgrund der vorliegenden Einzelfalldarstellungen vorteilhaft und damit indiziert. Im langfristigen Verlauf steigt die GGT-Aktivit{\"a}t auf etwa das doppelte des Ausgangswertes an, GOT- und GPT-Aktivit{\"a}ten {\"a}ndern sich kaum und bei der LDH und der AP kann ein Anstieg in den ersten acht Therapiewochen beobachtet werden. Hepatitis B- und C-Koinfetion haben in dieser Auswertung keinen Einfluss auf nevirapinbedingte Leberwerterh{\"o}hung. In {\"U}bereinstimmung mit Daten aus der Literatur wird ein deutlicher Anstieg des HDL unter der Nevirapintherapie gefunden. Schließlich wird im dritten Teil dieser Untersuchung die Wirksamkeit der NVP-Therapie anhand von Viruslast- und CD4-Ver{\"a}nderungen analysiert. Bei der Mehrzahl der Patienten kann eine gute Wirksamkeit mit anhaltender Suppression der Viruslast und kontinuierlichem Anstieg der CD4-Zellzahl beobachtet werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Drechsel2010,
  author    = {Drechsel, F. Philipp},
  title     = {Vergleichende Beobachtung zweier NRTI-haltiger Kollektive mit einem NRTI-freien Kollektiv in der HIV-Prim{\"a}rtherapie unter kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring {\"u}ber 96 Wochen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51388},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Eine klassische HIV-Prim{\"a}rtherapie setzt sich aus einer Kombination von zwei Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) zusammen. Vor allem aufgrund NRTI-assoziierter Nebenwirkungen durch mitochondriale Toxizit{\"a}t wird die Option eines Verzichts auf NRTI (NRTI-Sparing) untersucht. In der vorliegenden Langzeituntersuchung wurden drei therapienaive Patientenkollektive - (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] und (3) NNRTI+PI [n=19] - {\"u}ber 96 Wochen teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv beobachtet. Die drei Kollektive wurden bez{\"u}glich Effektivit{\"a}t, Ver{\"a}nderungen von metabolischen und h{\"a}matologischen Laborparametern und kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) anhand statistischer Auswertung verglichen. Dabei zeigten sich unter den NNRTI Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) geringere Plasmaspiegelschwankungen als unter PI. Im Vergleich der Therapiegruppen wurden f{\"u}r absolute und relative Plasmaspiegel keine signifikanten Unterschiede zwischen EFV, NVP und LPV (Lopinavir) beobachtet. Unabh{\"a}ngig des Krankheitsstadiums (CDC-Klassifikation) konnte in allen Gruppen eine maximale Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze von <50 HIV-RNA-Kopien/ml und ein Anstieg der CD4-Zellzahlen beobachtet werden. Bez{\"u}glich virologischem und immunologischem Therapieerfolg gab es im Verlauf {\"u}ber 96 Wochen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Therapiekollektiven. Im Vergleich der Laborparameter von Fett- und Leberstoffwechsel kam es zwischen den Gruppen zu signifikanten Unterschieden, wobei deutliche Anstiege und h{\"o}chste Werte im NRTI-freien Kollektiv gemessen wurden. F{\"u}r H{\"a}moglobin wurde dies nicht beobachtet. NRTI-Sparing kann bei HIV-therapienaiven Patienten eine Option f{\"u}r eine effektive Langzeittherapie mit maximaler Virussuppression und ansteigender CD4-Zellzahl darstellen, scheint aber mit einem erh{\"o}hten Risiko f{\"u}r ansteigende Fettstoff- und Leberparameter assoziiert zu sein.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}