@phdthesis{Schmidt2015,
  author    = {Schmidt, Thomas Christian},
  title     = {Theoretical Investigations on the Interactions of Small Compounds with their Molecular Environments},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-127860},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {Im ersten Teil dieser Arbeit wird eine Kombination theoretischer Methoden f{\"u}r die strukturbasierte Entwicklung neuer Wirkstoffe pr{\"a}sentiert. Ausgehend von der Kristallstruktur eines kovalenten Komplexes einer Modellverbindung mit dem Zielprotein wurde mit Hilfe von quantenmechanischen und QM/MM Rechnungen die genaue Geometrie des vorausgehenden nicht-kovalenten Komplexes betimmt. Letztere ist der bestimmende Faktor f{\"u}r die Reaktivit{\"a}t des Inhibitors gegen{\"u}ber der katalytisch aktiven Aminos{\"a}ure und damit f{\"u}r die Ausbildung einer kovalenten Bindung. Aus diesem Grund wurde diese Geometrie auch f{\"u}r die Optimierung der Substitutionsmusters des Ihnibitors verwendet, um dessen Affinit{\"a}t zum Zielenzyme zu verbessern ohne dass dieser seine F{\"a}higkeit kovalent an das aktive Zentrum zu binden verliert. Die Optimierung des Substitutionsmuster wurde doch Methode des Molekularen Dockings unterst{\"u}tzt, das diese optimal dazu geeignet sind, Bindungsaffinit{\"a}ten vorherzusagen, die durch eine Modifikation der chemischen Struktur entstehen. Eine Auswahl der besten Strukturen wurde anschließend verwendet, um zu {\"u}berpr{\"u}fen, ob die ver{\"a}nderten Molek{\"u}le noch gen{\"u}gen Reaktivit{\"a}t gegen{\"u}ber dem Zielprotein aufweisen. Molek{\"u}ldynamik Simulationen der neuen Verbindungen haben jedoch gezeigt, dass die ver{\"a}nderten Verbindungen nur so and das Protein binden, dass die Bilung eine kovalenten Bindung zum Enzym nicht mehr m{\"o}glich ist. Daher wurden in einem weiteren Schritt die Modellverbindungen weiter modifiziert. Neben {\"A}nderungen im Substitutionsmuster wurde auch die chemische Struktur im Kern ver{\"a}ndert. Die Bindungsaffinit{\"a}ten wurde wieder mittels Docking {\"u}berpr{\"u}ft. F{\"u}r die besten Bindungsposen wurden wieder Simulationen zur Molek{\"u}ldynamik durchgef{\"u}hrt, wobei diesmal die Ausbildung einer kovalenten Bindung zum Enzyme m{\"o}glich erscheint. In einer abschließenden Serie von QM/MM Rechnungen unter Ber{\"u}cksichtigung verschiedener Protonierungszust{\"a}nde des Inhibitors und des Proteins konnten Reaktionspfade und zugeh{\"o}rige Reaktionsenergien bestimmt werden. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass eines der neu entwickelten Molek{\"u}le sowohl eine stark verbesserte Bindungsaffinit{\"a}t wie auch die M{\"o}glichkeit der kovalenten Bindung an Enzyme aufweist. Der zweite Teil der Arbeit konzentriert sich auf die Umgebungseinfl{\"u}sse auf die Elektronenverteilung eines Inhibitormodells. Als Grundlage dient ein vinylsulfon-basiertes Moek{\"u}l, f{\"u}r das eine experimentell bestimmte Kristallstruktur sowie ein theoretisch berechneter Protein Komplex verf{\"u}gbar sind. Ein Referendatensatz f{\"u}r diese Systeme wurde erstellt, indem der Konformationsraum des Inhibitors nach m{\"o}glichen Minimumsstrukturen abgesucht wurde, welche sp{\"a}ter mit den Geometrien des Molek{\"u}ls im Kristall und im Protein verglichen werden konnten. The Geometrie in der Kristallumgebung konnte direkt aus den experimentellen Daten {\"u}bernommen werden. Rechnungen zum nicht-kovalenten Protein Komplex hingegen haben gezeigt, dass f{\"u}r das Modellsystem mehrere Geometrien des Inhibiors sowie zwei Protonierungszust{\"a}nde f{\"u}r die katalytisch aktiven Aminos{\"a}uren m{\"o}glich sind. F{\"u}r die Analyse wurden daher alle m{\"o}glichen Proteinkomplexe mit der Kristallstruktur verglichen. Ebenso wurden Vergleiche mit der Geometrie des isolierten Molek{\"u}ls im Vakuum sowie der Geometrie in w{\"a}ssriger L{\"o}sung angestellt. F{\"u}r die Geometrie des Molek{\"u}ls an sich ergab sich eine gute {\"U}bereinstimmung f{\"u}r alle Modellsysteme, f{\"u}r die Wechselwirkungen mit der Umgebung jedoch nicht. Die Ausbildung von Dimeren in der Kristallumgebung hat einen stark stablisierenden Effekt und ist einer der Gr{\"u}nde, warum dieser Kristall so gut wie keine Fehlordungen aufweist. In den Proteinkomplexen hingegen ergibt sich eine Abstoßung zwischen dem Inhibitor und einer der katalytisch aktiven Aminos{\"a}uren. Als Ursache f{\"u}r diese Abstoßung konnte die Einf{\"u}hrung der Methylaminfunktion ausgemacht werden. Vermutlicherweise f{\"u}hrt diese strukturelle {\"A}nderung auch dazu, dass der Modellinhibitor nicht in der Lage ist, so wie die Leitstruktur K11777 an das aktive Zentrum des Enzyms zu binden.},
  subject      = {Theoretische Chemie},
  language  = {en}
}